Un estudio revela de qué manera los ejercicios físicos protegen el corazón

En experimentos con ratas y con células, investigadores muestran que el entrenamiento aeróbico reactiva un sistema que ayuda a las células cardíacas a librarse de las mitocondrias disfuncionales

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – La práctica regular de alguna actividad física se ha venido afirmado como una importante forma de tratamiento de la insuficiencia cardíaca, una enfermedad caracterizada por la incapacidad del corazón de bombear sangre adecuadamente.

Y los beneficios van desde la prevención de la caquexia –la pérdida severa de peso y de masa muscular– hasta el control de la presión arterial, la mejoría de la función cardíaca y el retraso del proceso degenerativo que causa la muerte progresiva de las células del corazón y lleva a la muerte del 70% de los afectados por la enfermedad durante los primeros cinco años.

Un estudio llevado a cabo en la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, y publicado en la revista Autophagy, ayuda a dilucidar parte de los mecanismos a través de los cuales el ejercicio aeróbico protege el corazón enfermo.

“Básicamente, lo que descubrimos es que el entrenamiento aeróbico facilita la remoción de mitocondrias disfuncionales de las células cardíacas”, comentó Julio Cesar Batista Ferreira, docente del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB-USP) y coordinador del proyecto.

Las mitocondrias son los orgánulos que se encargan de producir la energía para las células. “La remoción de estos orgánulos redunda en un aumento de la oferta de ATP [trifosfato de adenosina, la molécula que almacena la energía con la cual contará la célula] y reduce la producción de moléculas tóxicas, tales como los radicales libres de oxígeno y los aldehídos reactivos, cuyo exceso perjudica a las estructuras celulares”, añadió.

Según el investigador, el objetivo de este estudio a largo plazo consiste en identificar blancos intracelulares que pueden modularse mediante el uso de fármacos para promover al menos parte de los beneficios cardíacos que se obtienen mediante la actividad física.

“Por supuesto que no pretendemos crear la píldora del ejercicio, y eso sería imposible, pues la actividad física actúa en muchos niveles y en todo el organismo. Pero a lo mejor es factible mimetizar o maximizar con un medicamento el efecto positivo de la actividad física en el corazón”, comentó Batista Ferreira.

Este trabajo de investigación se llevó adelante durante la maestría y ahora en el marco del doctorado de Juliane Cruz Campos, becaria de la FAPESP, y siempre bajo la dirección de Batista Ferreira.

En una investigación anterior, publicada en la revista PLOS ONE, el grupo demostró mediante experimentos con ratas que el entrenamiento aeróbico reactiva un complejo intracelular conocido como proteasoma, que es el principal responsable de la degradación de las proteínas dañadas.

Los resultados mostraron también que en el corazón de los portadores de insuficiencia cardíaca la actividad de ese sistema de limpieza disminuye más del 50% y, por consiguiente, las proteínas altamente reactivas empiezan a acumularse en el citoplasma, interactuando con otras estructuras y ocasionando la muerte de las células cardíacas.

En el trabajo recientemente publicado, destacado en la portada de la revista, el grupo reveló que la actividad física también regula la actividad de otro mecanismo de limpieza celular conocido como sistema de autofagia, cuyo sistema le redituó el Nobel de Medicina al científico japonés Yoshinori Ohsumi en 2016.

“En vez de degradar proteínas aisladas, este sistema crea una vesícula [llamada autofagosoma] alrededor de orgánulos disfuncionales y transporta todo ese material durante un solo viaje hasta una especie de incinerador, el lisosoma. Allí dentro, existen enzimas que destruyen la basura celular. Sin embargo, observamos que en el corazón de ratas con insuficiencia cardíaca este flujo autofágico se encuentra interrumpido, lo que hace que las mitocondrias disfuncionales empiecen a aglomerarse”, explicó Batista Ferreira.

De acuerdo con el investigador, este orgánulo llega a dividirse, y aísla así a la parte dañada, a los efectos de facilitar su remoción. Esto se pudo constatar al analizar la actividad de proteínas relacionadas con el proceso de división mitocondrial. Con todo, el sistema que debería transportar el material rechazado hasta el lisosoma no logra completar la tarea.

Experimentos

El modelo experimental utilizado fue el mismo de la investigación anterior, que consiste en atar una de las arterias coronarias del roedor para inducirle un infarto de miocardio. La falta de irrigación sanguínea provoca la muerte inmediata de aproximadamente un 30% de las células cardíacas. Al cabo de un mes, el animal exhibe señales de insuficiencia en el órgano.

Al analizar el tejido del corazón enfermo mediante microscopía electrónica, capaz de aumentar la imagen hasta tres mil veces, los investigadores notaron que había en las células una gran cantidad de mitocondrias de tamaño reducido y que se encontraban amontonadas, algo que no se observó en el corazón de los animales sanos.

Esos orgánulos fueron dispuestos en un aparato con el cual se mide el consumo de oxígeno, a los efectos estudiar el metabolismo mitocondrial. Este ensayo confirmó que no estaban respirando como deberían.

“Las imágenes mostraban que había membranas intentando formarse alrededor de esas pequeñas mitocondrias, pero los autofagosomas no llegaban a envolver a los orgánulos efectivamente. Imaginamos entonces que las mismas estaban acumulándose porque el sistema de remoción no estaba funcionado, y cuando pusimos a los animales a ejercitarse, esos orgánulos disfuncionales desaparecieron. Los ejercicios restauraron el proceso de remoción de las mitocondrias cardíacas disfuncionales. Los beneficios de ejercitarse quedaron sin efecto cuando bloqueamos la autofagia farmacológicamente o genéticamente”, comentó Batista Ferreira.

El entrenamiento de los animales empezó cuatro semanas después de la inducción del infarto, cuando ya mostraban síntomas de insuficiencia. Se colocó a los roedores sobre una cinta para que corrieran a una intensidad tenida como moderada (un 70% de la capacidad máxima de correr), durante 60 minutos, una vez por día y cinco veces por semana durante ocho semanas.

Al final, los resultados se compararon con los de animales con insuficiencia que siguieron siendo sedentarios durante el mismo lapso de tiempo y también con los de animales sanos (que no padecieron infarto inducido) y sedentarios (grupo de control).

“En los animales enfermos que siguieron sedentarios, la función cardíaca en el transcurso de las ocho semanas se redujo un 30%, mientras que en el grupo entrenado la misma aumentó un 40% con relación a la condición previa al entrenamiento. Por ende, al final la diferencia de la función cardíaca en ambos grupos fue del 70%”, comentó Batista Ferreira.

Mientras que el corazón de los ratas enfermas sedentarias aparecía en promedio un 18% mayor que en el grupo de control, el de los animales entrenados creció tan sólo un 5%.

“Cabe recordar que los ejercicios físicos también inducen un aumento del tamaño del corazón, pero relacionado con el incremento de la función. En tanto, la dilatación causada por la insuficiencia cardíaca está relacionada con la pérdida de función del órgano”, dijo el investigador.

Y el nivel de ATP de los animales enfermos sedentarios fue un 50% menor que el del grupo de control, cuando que en los animales entrenados fue equivalente al del corazón sano.

“Por ende, nuestros resultados muestran que la actividad física no sólo previene sino que también revierte los daños provocados por la insuficiencia cardíaca. Nuestra hipótesis indica que el entrenamiento físico modula la expresión y/o la actividad de una o más proteínas claves implicadas en el proceso denominado 'mitofagia', la autofagia mitocondrial, restaurando así su actividad. Esto es lo que ahora estamos intentando descubrir”, comentó Batista Ferreira.

De acuerdo con el investigador, cuando se los identifique, a estos genes y a las proteínas que éstos codifican podría testearselos como blancos terapéuticos.

Un modelo más sencillo

Tal como explicó el profesor del ICB-USP, el descubrimiento del impacto de cada gen y en cada proteína sobre las adaptaciones cardíacas derivadas de la actividad física en organismos complejos como los de los mamíferos sería una tarea agotadora, y virtualmente imposible. Por ese motivo, en los trabajos actualmente en marcha, el grupo ha utilizado como modelo gusanos de la especie Caenorhabditis elegans.

“Son organismos menos complejos, pero con un genoma que se asemeja al humano hasta un 90% en lo atinente a algunas familias de proteínas. Asimismo, ya contamos con ciertas herramientas, como la genómica funcional por ejemplo, que permiten analizar a gran escala el aporte de cada gen en la respuesta adaptativa ante condiciones adversas. La idea es caracterizar el impacto funcional de los genes implicados en los procesos de división mitocondrial y de mitofagia en las adaptaciones derivadas del ejercicio físico”, comentó el investigador.

El desafío actual, dijo Batista Ferreira, consiste en validar una metodología que permita poner a los gusanos a entrenarse.

Puede leerse el artículo intitulado Exercise reestablishes autophagic flux and mitochondrial quality control in heart failure en el siguiente enlace: ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28598232.