Identificado mecanismo celular chave que desencadeia a pneumonia em humanos

Estudo mostrou que vírus da gripe prejudica ação imune, principalmente de monócitos, contra a bactéria da pneumonia. Interpretação de dados foi realizada a partir de ferramenta desenvolvida com apoio da FAPESP

Maria Fernanda Ziegler | Agência FAPESP – A situação é relativamente comum, sobretudo no inverno. Primeiro surge uma gripe que não passa. Dias depois, a doença evolui para uma pneumonia.

A relação entre gripe e pneumonia, observada por profissionais de saúde, teve agora seus mecanismos genéticos e celulares descritos por meio de estudo realizado com voluntários no Reino Unido.

Publicado na revista Nature Immunology, o artigo descreve pela primeira vez um mecanismo celular chave que controla a proliferação e o consequente transporte do pneumococo – a bactéria causadora da pneumonia – do nariz para o pulmão do paciente. Observou-se também que, em humanos, a inflamação causada pelo vírus da gripe prejudica a resposta imune inata no controle do pneumococo.

O estudo, realizado por cientistas do Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID) – um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) financiado pela FAPESP – e da Faculdade de Medicina Tropical de Liverpool (Reino Unido), contou com o apoio da Bill and Melinda Gates Foundation, do Medical Research Council do Reino Unido, da FAPESP e da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes).

“A partir do entendimento e análise dos mecanismos celulares, genéticos e da resposta imune foi possível comprovar que as mortes associadas com a gripe estão mais ligadas à pneumonia que segue uma gripe do que à gripe em si”, disse Helder Nakaya, pesquisador do CRID e um dos autores do artigo.

Isso porque, conforme observado no estudo, o vírus da gripe silencia a resposta imune inata, principalmente a ação dos monócitos, leucócitos responsáveis por expulsar corpos estranhos como vírus e bactérias.

Para chegar a essa conclusão, o grupo de pesquisadores convocou voluntários a serem infectados com o vírus atenuado da gripe e o pneumococo. O procedimento é permitido no Reino Unido e, durante o estudo controlado com o vírus atenuado, nenhum voluntário teve pneumonia efetivamente.

No lado brasileiro do estudo, foram analisados e interpretados dados genéticos e celulares a partir da ferramenta de bioinformática CEMiTool, desenvolvida na Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (USP) com apoio da FAPESP por meio do programa Jovens Pesquisadores em Centros Emergentes.

“Com a ferramenta, foi possível analisar a interação dos diversos genes entre eles e em um número muito grande de amostras, uma vez que contamos com 140 voluntários no estudo”, disse Nakaya.

A jornada do pneumococo

Os voluntários foram infectados com o vírus atenuado da gripe, contida na vacina antigripal (Fluenz/Flumist) disponibilizada todos os invernos no Reino Unido. Depois de serem infectados pelo vírus, os voluntários tiveram amostras da bactéria da pneumonia injetadas no nariz. Durante todo o estudo, realizado ao longo de um inverno, amostras de sangue, lavado nasal e células nasais dos voluntários foram analisadas.

“Para haver pneumonia, a bactéria precisa estar no pulmão. Só que essa mesma bactéria pode viver no nariz das pessoas por bastante tempo e não causar nenhum sintoma, principalmente em adultos saudáveis. Porém, por algum motivo, principalmente em pacientes mais vulneráveis, a bactéria sai do nariz e é transportada para o pulmão. Estudamos justamente os mecanismos que limpam a bactéria do nariz impedindo sua translocação até o pulmão, e como o vírus da gripe altera esse processo” disse Daniela Ferreira, pesquisadora da Faculdade de Medicina Tropical de Liverpool e coordenadora da pesquisa.

O estudo demostrou que, por causa do vírus da gripe, houve um aumento muito grande das bactérias do nariz dos voluntários.

“Outro ponto importante é que a multiplicação excessiva da bactéria aumenta a predisposição do paciente em transmitir o pneumococo para outras pessoas. Portanto, existe o problema individual, de maior suscetibilidade à pneumonia, e o populacional, que tem mais transmissão da bactéria para outras pessoas”, disse Ferreira.

As bactérias se multiplicam no nariz, uma vez que o vírus silencia algumas respostas imunes, como a ação dos monócitos de expulsar a bactéria.

“Como acompanhamos quais são os genes e mecanismos envolvidos nesse processo de transporte da bactéria até o pulmão, identificamos também marcadores biológicos, que são mais expressos quando a pessoa está com o vírus e a infecção bacteriana fora de controle. Com isso, futuramente, poderemos trabalhar para desenvolver melhores vacinas e melhores terapias”, disse Ferreira.

Diferente em humanos

Os mecanismos imunológicos de combate à colonização de pneumococos já foram bem estudados em camundongos, mas permaneciam ainda obscuros em humanos.

Utilizando pela primeira vez um modelo de desafio experimental humano com o vírus atenuado e pneumococo, descobriu-se que, diferentemente do que ocorre em camundongos, a infecção da bactéria no nariz leva à rápida ativação de neutrófilos (outro tipo de linfócitos) preexistentes no nariz humano e ao recrutamento de monócitos, promovendo a limpeza por quebra das vesículas (lise) do pneumococo. Em camundongos, é o recrutamento de neutrófilos e não de monócitos que resulta no controle da bactéria.

“Esse é um dos exemplos da importância da confirmação de descobertas realizadas em estudos de modelo animal”, destacam os pesquisadores no artigo.

Outra constatação foi que a vacina com o vírus atenuado é positiva para o controle da pneumonia. A pneumonia é um importante problema de saúde em todo o mundo e mata mais crianças com menos de cinco anos do que qualquer outra doença. A carga da doença também é agravada em idosos, pessoas com doença pulmonar crônica, imunossupressão e coinfecção viral.

“O mais importante de todo esse processo é que a pessoa esteja imune à gripe. A vacina da gripe se mostrou benéfica também para evitar a pneumonia”, disse Ferreira.

O grupo agora analisa a situação inversa: quando primeiro ocorre a infecção pela bactéria e depois pelo vírus da gripe.

O artigo Inflammation induced by influenza virus impairs human innate immune control of pneumococcus (doi: 10.1038/s41590-018-0231-y), de Simon P. Jochems, Fernando Marcon, Beatriz F. Carniel, Mark Holloway, Elena Mitsi, Emma Smith, Jenna F. Gritzfeld, Carla Solórzano, Jesús Reiné, Sherin Pojar, Elissavet Nikolaou, Esther L. German, Angie Hyder-Wright, Helen Hill, Caz Hales, Wouter A.A de Steenhuijsen Piters, Debby Bogaert, Hugh Adler, Seher Zaidi, Victoria Connor, Jamie Rylance, Helder I. Nakaya, Daniela M. Ferreira pode ser lido em https://www.nature.com/articles/s41590-018-0231-y.