Una nueva molécula disminuye la agresividad del cáncer infantil

En pruebas realizadas con ratones, un inhibidor de micro-ARNs identificado por científicos del Centro de Investigaciones del Genoma Humano y Células Madre, que cuenta con el apoyo de la FAPESP, redujo el tamaño de tumores agresivos y aumentó la sobrevida

Por André Julião  |  Agência FAPESP – Científicos del Centro de Investigaciones del Genoma Humano y Células Madre (CEGH-CEL) de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, identificaron una molécula capaz de reducir la agresividad de los llamados tumores embrionarios del sistema nervioso central, que acometen sobre todo a los niños hasta los cuatro años.

Estos resultados se publicaron en la revista Molecular Oncology. El CEGH-CEL es un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) financiado por la FAPESP y coordinado por Mayana Zatz, docente del Instituto de Biociencias (IB) de la USP.

El abordaje que propone el grupo se encuadra en las llamadas terapias basadas en micro-ARNs, pequeñas moléculas de ARN que no codifican proteínas, pero que poseen un rol regulador en el genoma. En el estudio, los científicos emplearon una versión sintética de un inhibidor del micro-ARN-367 (miR-367), cuya acción favoreció el combate contra el tumor.

“Demostramos en un modelo de tumor animal del sistema nervioso central que el tratamiento con un inhibidor de micro-ARN atenúa propiedades de las células madre tumorales y aumenta la sobrevida”, dijo Oswaldo Keith Okamoto, profesor del IB-USP y coordinador del estudio.

Tal como explicó Keith Okamoto, los tumores embrionarios del sistema nervioso central –entre ellos los meduloblastomas y los tumores teratoides rabdoides atípicos (TTRAs)– suelen exhibir células con características similares a las de células madre, lo que los dota de una mayor capacidad tumorígena y de invasión de tejidos, y de mayor resistencia a la muerte celular.

Son causados por aberraciones –genéticas o epigenéticas– que acometen las células madre y a los progenitores neurales durante el desarrollo embrionario, cuando el sistema nervioso se encuentra en formación. Las células madre neurales que sufren estas alteraciones dan posteriormente origen a las células tumorales. Forman tumores agresivos, de rápido crecimiento, que pueden manifestarse inmediatamente después del nacimiento o hasta la adolescencia.

En un trabajo anterior, el grupo puso a prueba un abordaje con empleo del virus del Zika para destruir células madre tumorales (lea más en: agencia.fapesp.br/27756). 

Expresar e inhibir

El trabajo más reciente estuvo a cargo de la posdoctoranda del IB-USP Carolini Kaid, becaria de la FAPESP.

Estudios previos ya habían revelado que el gen codificador del factor de pluripotencia OCT4A se encuentra sobreexpresado en meduloblastomas agresivos, hecho que se asocia a un pronóstico desfavorable. Durante su proyecto de maestría, Kaid demostró que, en simultáneo con la sobreexpresión del OCT4A, se concretaba también la expresión del miR-367, un gen que dota a las células tumorales de las características de células madre (lea más en: agencia.fapesp.br/21972). 

Los investigadores pusieron a prueba entonces un inhibidor sintético específico del miR-367 con pequeñas alteraciones químicas que lo vuelven más estable dentro de la célula. Y efectuaron una solicitud de patente para esta invención.

Tras inducir la formación de tumores en el sistema nervioso central de ratones –empleando tres linajes de células tumorales distintos– los investigadores inyectaron el inhibidor de micro-ARN directamente en el ventrículo lateral derecho del cerebro de los ratones. Esta vía suministra acceso al líquido cefalorraquídeo, que rodea al encéfalo y a la médula espinal, por donde el inhibidor de miR-367 puede tener acceso a las células tumorales.

En todos los grupos de roedores se detectó una disminución considerable del tamaño de los tumores y un aumento general de la sobrevida. Los resultados confirmaron aquello que ya se había observado en cultivos celulares.

En este modelo, los científicos observaron que, al interactuar con el miR-367 tumoral, la molécula sintética impide que ese micro-ARN genere efectos sobre los niveles de proteínas que normalmente regula, tales como ITGAV y SUZ12, esta última conocida debido a que silencia genes relacionados con la pluripotencia en células madre embrionarias.

Si bien aún no se conoce totalmente el rol de ITGAV en los tumores embrionarios del sistema nervioso central, sí se sabe que tiene una participación en la renovación tanto de células madre normales como de células madre tumorales.

“Cuando miR-367 es inhibido en células cancerosas, deja de regular la actividad de una serie de proteínas. Esta alteración molecular termina por tener efectos sobre las propiedades de esas células y el resultado de ello es una atenuación de la agresividad del tumor. Esto es lo que vuelve a esta estrategia interesante”, dijo Kaid.

Los investigadores creen que la molécula sintética por sí sola sería capaz de al menos frenar el desarrollo de los tumores en humanos, con el consiguiente aumento de la sobrevida. De todos modos, también están poniendo a prueba la combinación con medicamentos que actualmente se aplican en el tratamiento de esos tumores. La idea es evaluar si estos abordajes podrían combinarse, mediante la aplicación de dosis menores de fármacos quimioterapéuticos.

Con todo, antes de la realización de los estudios clínicos, será necesario aún realizar distintas pruebas, tales como las de toxicidad y las farmacocinéticas, que muestran cómo se metaboliza la molécula y cuánto tiempo permanece en el organismo.

Al tratárselos mediante los abordajes clásicos (cirugía, quimioterapia o radioterapia), los tumores embrionarios del sistema nervioso central exhiben una alta tasa de morbilidad y mortalidad. Corresponden al 10% de los casos de cáncer infantil del sistema nervioso central.

En la actualidad, incluso los pacientes con mayor sobrevida pueden quedar con secuelas permanentes debido al tratamiento, tales como problemas en el desarrollo, en la cognición, de locomoción y de habla.

Puede leerse el artículo intitulado miR-367 as a therapeutic target in stem-like cells from embryonal central nervous system tumors (doi: 10.1002/1878-0261.12562), de Carolini Kaid, Dione Jordan, Heloisa Maria de Siqueira Bueno, Bruno Henrique Silva Araujo, Amanda Assoni y Oswaldo Keith Okamoto, en el siguiente enlace: febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/1878-0261.12562.