Científicos estudian los mecanismos que desencadenan la fase inflamatoria del COVID-19

En un centro de investigaciones que cuenta con el apoyo de la FAPESP pretenden identificar las estrategias que aplican las células inmunitarias para combatir al nuevo coronavirus durante el período más grave de la enfermedad

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – En el marco de un proyecto que se lleva adelante en Brasil, en el Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID) de la Universidad de São Paulo (USP), se están estudiando los mecanismos a través de los cuales las células de defensa del organismo humano responden ante la infección que causa el nuevo coronavirus (SARS-CoV-2). El objetivo de los investigadores consiste poder proponer tratamientos más adecuados para los casos graves de COVID-19 en un futuro.

Los pacientes acometidos por la forma severa de la enfermedad desarrollan un intenso proceso inflamatorio en diferentes órganos. Y los científicos aún no han podido dilucidar del todo esta segunda fase de la enfermedad, posterior al período de replicación del virus en las células de la persona infectada.

“En los casos más graves de COVID-19 puede existir un intenso proceso inflamatorio generado como respuesta a la infección provocada por el SARS-CoV-2, que termina por lesionar los tejidos del paciente y deteriora su cuadro clínico. En esos casos, los pacientes pueden sufrir dificultades respiratorias, insuficiencia renal o problemas cardíacos. Debe entonces llevárselos a una UTI [Unidad de Terapia Intensiva] y pueden fallecer”, dice Dario Simões Zamboni, el investigador del CRID que encabeza el estudio, que cuenta con el apoyo de la FAPESP .

El CRID es un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) financiado por la FAPESP y cuya sede se encuentra en la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP).

El cuadro que describe Simões Zamboni, conocido como “tormenta de citoquinas”, se caracteriza por el surgimiento de una respuesta inmunológica excesiva que deja a algunos pacientes gravemente enfermos. Normalmente, cuando se produce una infección, el sistema inmunológico envía células para atacar al virus, a los efectos de neutralizarlo en forma localizada. Con todo, a causa de la tormenta de citoquinas, se produce un aumento descontrolado del nivel de proteínas y se inducen procesos inflamatorios (debido a la acción de las llamadas citoquinas inflamatorias) intensos y generalizados que empeoran el cuadro del paciente.

Para descubrir por qué se activa la inflamación

En los test en cultivos celulares, los investigadores del CRID pretenden verificar la aparición de un mecanismo muy conocido y que “dispara el comienzo de la inflamación” en enfermedades tales como el zika, el chikunguña y la fiebre de Mayaro, que son altamente inflamatorias.

“Tenemos experiencia en investigaciones sobre el mecanismo inflamatorio de las enfermedades. La hipótesis indica que, en el caso del COVID-19, el sistema inmunológico se activa mediante un mecanismo de defensa bastante estudiado en nuestro grupo, el inflamasoma”, dice Simões Zamboni, quien coordina otro proyecto de investigación, también apoyado por la FAPESP, en el cual se estudia el papel de los inflamasomas en la patogénesis de enfermedades causadas por patógenos intracelulares.

El inflamasoma es un complejo proteico existente en el interior de las células de defensa implicado en las enfermedades autoinmunes y neurodegenerativas, en algunos tipos de cáncer y en otras enfermedades infecciosas. Es una especie de maquinaria celular que, cuando se activa, empieza a elaborar moléculas proinflamatorias para alertar al sistema inmunológico acerca de la necesidad de enviar más células de defensa al lugar de la infección.

El grupo de investigadores del CRID encabezado por Simões Zamboni descubrió el año pasado que, en pacientes infectados con el virus de Mayaro, esa maquinaria celular es accionada mediante la activación de la proteína NLRP3, que hace que se incremente la producción de la citoquina inflamatoria interleuquina-1 beta (IL-1β), que cumple una función de señalización de sistema inmunológico.

“Aún no sabemos cómo transcurre esa inflamación tan fuerte en una parte de los infectados con el SARS-CoV-2. Existe una sospecha y algunas señales indicativas de que el inflamasoma estaría tomando parte en ese proceso inflamatorio. Por eso nuestra estrategia consistirá en monitorear la respuesta inmune al virus en experimentos realizados con cultivos celulares y en muestras de pacientes con COVID-19”, dice.

De acuerdo con Simões Zamboni, entre los posibles indicadores de que el inflamasoma puede activarse en casos de COVID-19 se encuentra la gran producción de IL-1β en pacientes graves. “Hay también estudios que muestran que en pacientes con la enfermedad se registra en su sangre una alta cantidad de la enzima lactato desidrogenasa (LDH), normalmente hallada en el interior de las células y no en el suero sanguíneo. El hecho de que la LDH aparezca en la sangre de los pacientes sugiere que ocurre un tipo de muerte celular inflamatoria denominado piroptosis, que sucede cuando se activa el inflamasoma”, dice.

A diferencia de la apoptosis, que es una muerte celular fisiológica y que ocurre de manera silenciosa, la piroptosis alerta al sistema inmunológico de que algo anda mal. La inducción de ese tipo de muerte inflamatoria de las células es coordinada por el inflamasoma, aunque también existen otros tipos de muerte celular inflamatoria independientes del inflamasoma.

Un ensayo con el medicamento para la gota

En el marco del proyecto, los investigadores también explorarán la posibilidad de utilizar el medicamento colchicina en un estudio clínico que se realizará en el hospital escuela de la USP de Ribeirão Preto (Hospital de Clínicas, HCFMRP-USP) con 60 pacientes. La colchicina se aplica en el tratamiento de enfermedades inflamatorias como la gota, pues inhibe diversos procesos relacionados con la inflamación, lo cual incluye a la activación del inflamasoma. Se concretará un estudio aleatorio doble ciego, en el cual la mitad de los pacientes serán tratados con colchicina para evaluar los efectos de ese fármaco en el COVID-19.

En los casos de gota, la colchicina inhibe la activación del inflamasoma. “El COVID-19 es una enfermedad nueva y aún no hemos entendido exactamente cómo se produce la activación de la fase inflamatoria. Nuestro objetivo consiste en comprender estos procesos y evaluar posibles tratamientos para pacientes graves de COVID-19”, dice Simões Zamboni.