Científicos emplean la ingeniería genética para entender los mecanismos de los trastornos psiquiátricos

Un grupo de investigadores crea un virus con capacidad de actuar en áreas específicas de los cerebros adultos para ayudar a dilucidar el papel de determinadas neuronas claves en la corteza prefrontal. Esta técnica se puso a prueba en ratones

Por Luciana Constantino  |  Agência FAPESP – Mediante el empleo de herramientas de la ingeniería genética, científicos crearon un virus con capacidad para entrar en neuronas específicas e insertar en la corteza prefrontal un nuevo código genético, que induce la producción de proteínas modificadas. En pruebas realizadas con ratones, la alteración de dichas proteínas se mostró suficiente como para modificar la actividad cerebral y apuntó un potencial biomarcador del diagnóstico de trastornos psiquiátricos tales como la esquizofrenia y el autismo.

Conocida como “el área ejecutiva del cerebro”, la corteza prefrontal es la región que gestiona las acciones cognitivas y que está implicada en la toma de decisiones del ser humano. En estudios anteriores, realizados en tejidos de esa parte del cerebro de pacientes con esquizofrenia, ya se habían encontrado alteraciones, fundamentalmente en dos proteínas: la BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) y la trkB (tropomiosina quinasa B).

La relación entre BDNF y trkB es importante durante la fase del desarrollo cerebral. Cuando una de estas proteínas se une a la otra, se dispara una cascada de señalizaciones intracelulares esenciales para la maduración y el crecimiento neuronal. Los desequilibrios en este tipo de señalizaciones pueden estar asociados a la manifestación de algunos trastornos.

Ahora, un grupo de investigadores vinculados a la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG) y a la Universidad de São Paulo (USP) de la localidad de Ribeirão Preto, en Brasil, y al Instituto Karolinska, en Suecia, creó un virus que logra transportar el código genético a los efectos de producir una forma mutante de trkB. Con esta modificación de la proteína, al unirse a la BDNF, se concreta un bloqueo del comienzo de la cascada de señalizaciones intracelulares, con lo cual se reproducen características que se observan en los tejidos cerebrales de pacientes diagnosticados con esquizofrenia.

En el marco de esta investigación, realizada con el apoyo de la FAPESP y de la Capes (la Coordinación de Perfeccionamiento del Personal de Nivel Superior, ligada al Ministerio de Educación de Brasil), el grupo actuó sobre un tipo de neuronas: las interneuronas inhibidoras que expresan parvalbúmina (PV). Son estas las que actúan como “directoras de orquesta” en el cerebro, es decir que organizan las actividades excitadoras e inhibitorias en la corteza, y generan así ritmos de alta frecuencia (oscilaciones gamma, situadas entre los 30 y los 80 hercios). De existir una disfunción de las interneuronas PV, el procesamiento entre la información generada por la zona cortical del cerebro y el comportamiento cognitivo se ve perjudicado. Los pacientes con trastornos psiquiátricos exhiben alteraciones en dichas oscilaciones, posiblemente relacionadas con la integridad de las interneuronas PV.

El cerebro humano, considerado como una máquina compleja, cuenta con grupos de neuronas e interneuronas que se comunican por medio de corrientes eléctricas. Estas activan e inhiben a otras neuronas situadas a su alrededor y también operan sobre circuitos ubicados en áreas cerebrales lejanas. La actividad organizada de estos distintos circuitos da origen a la conciencia, a los sentimientos y a las conductas.

“Al aplicar una nueva estrategia viral para la expresión de trkB negativa dominante (trkB.DN) en un tipo celular específico y de manera restringida espacialmente, demostramos que la señalización de BDNF/trkB es esencial para la integridad y el mantenimiento de las interneuronas PV prefrontales en ratones adultos”, escriben los autores en el artículo publicado en febrero pasado en la revista científica The Journal of Neuroscience.

Este estudio se concretó mediante la introducción del virus en tejidos cerebrales de ratones transgénicos adultos utilizando la tecnología de recombinación Cre-Lox, una técnica de ingeniería genética que permite insertar o borrar las secuencias blanco en el ADN. Posteriormente, el grupo registró la actividad eléctrica en la corteza prefrontal de los ratones.

Se encontraron alteraciones en el equilibrio de las actividades excitadoras e inhibidoras, así como cambios en las ondas cerebrales y en la actividad neuronal, lo que resulta en un comportamiento más agresivo y de ansiedad en los animales.
 
El profesor del Instituto de Ciencias Biológicas de la UFMG Cleiton Lopes Aguiar, uno de los coordinadores del estudio junto con la profesora Marie Carlén, del Instituto Karolinska, explica que, al utilizar esa técnica, fue posible manipular circuitos específicos de la corteza en forma innovadora.

“Los resultados indican que la manipulación de BDNF/trkB en adultos puede alterar no solamente la actividad cerebral, sino también conductas complejas que dependen de la corteza prefrontal. Esto demuestra que la señalización BDNF/trkB es necesaria tanto en el proceso de desarrollo como en el mantenimiento de las redes neuronales maduras”, afirma Lopes Aguiar.

Uno de los coautores de la investigación, Leonardo Rakauskas Zacharias, del Laboratorio de Investigación en Epilepsia, dependiente de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP), destaca que esta nueva técnica hace posible el estudio del cerebro ya desarrollado, ya adulto.

El papel de las interneuronas

En la misma edición del The Journal of Neuroscience, el grupo publicó otro artículo en el cual aborda la sincronía de las interneuronas inhibidoras que expresan parvalbúmina.

“Las oscilaciones cerebrales son fundamentales para la coordinación de la actividad entre las neuronas y las estructuras. Las oscilaciones gamma [30-80 Hz] han sido objeto de una atención especial a causa de su asociación con los procesos perceptivos y cognitivos. (...) Demostramos de qué manera una deficiente inhibición de PV puede derivar en disparos excitadores aumentados y asíncronos, contaminando los registros de potenciales de campo locales y manifestándose como un aumento de potencia gamma. Por ende, la potencia gamma aumentada no siempre refleja un ritmo oscilatorio genuino”, escriben los autores.

Según Nicolas Gustavo Guyon, uno de los investigadores del grupo ligado al Instituto Karolinska, al estudiar las oscilaciones, ellos detectaron que las interneuronas inhibidoras de los ratones genéticamente modificados no son capaces de responder a todos los estímulos de excitación generados por otras neuronas, lo que deriva en una actividad carente de sincronía.

Para Lopes Aguiar, lo que une a ambos artículos es el intento de develar el rol de las “directoras de orquesta” (las interneuronas) en la corteza prefrontal y entender de qué manera el cerebro organiza el balance entre excitación e inhibición. “Estamos intentando entender el funcionamiento del cerebro normal para arribar a una mejor comprensión de ciertos trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia. Demostramos que, de haber alguna alteración de algunos aspectos específicos en esos animales normales, estos exhiben síntomas que pueden suministrar pistas iniciales con miras a dilucidar los trastornos”, afirma.

De acuerdo con un informe de la Organización Panamericana de la Salud (OPAS), si bien los trastornos son responsables por más de una tercera parte del total de las incapacidades en el continente americano, las inversiones en programas de salud mental aún se ubican aquende de lo necesario. Se incluye en este dato los casos de trastornos mentales y depresivos, entre ellos la demencia y la esquizofrenia, que afectan a alrededor de 23 millones de personas en el mundo, de las cuales un millón y medio son brasileñas.

Rakauskas Zacharias pone de relieve que el trabajo del grupo, fruto de más de siete años de investigación, puede contribuir en el futuro al desarrollo de potenciales tratamientos. “Trabajamos con ciencia básica para entender los mecanismos del cerebro. Esto sirve como un pequeño ladrillo en la comprensión de los trastornos psiquiátricos”, dice el investigador de la USP.

Puede leerse el artículo intitulado Adult trkB signaling in parvalbumin interneurons is essential to prefrontal network dynamics en el siguiente enlace: www.jneurosci.org/content/early/2021/02/10/JNEUROSCI.1848-20.2021. Y el artículo Network asynchrony underlying increased broadband gamma power se encuentra disponible en: www.jneurosci.org/content/early/2021/02/10/JNEUROSCI.2250-20.2021.