Mapean los genes del sistema inmunitario vinculados con la resistencia al SARS-CoV-2

Un estudio analizó el material genético de 86 parejas en las cuales tan solo uno de los cónyuges se infectó. Los resultados sugieren que las variantes más frecuentes en los miembros resistentes de las parejas llevarían a la activación más eficiente de las células asesinas naturales o NK, que forman parte de la respuesta inmune innata

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Científicos brasileños han dado los primeros pasos con miras a entender por qué algunas personas son naturalmente resistentes a la infección causada por el nuevo coronavirus, de acuerdo con un estudio dado a conocer en la plataforma medRxiv.

Este trabajo se basó en el análisis del material genético de 86 parejas en las cuales tan solo uno de los cónyuges se infectó con el SARS-CoV-2, aunque ambos habían estado expuestos. Y sus resultados –que aún se encuentran en proceso de revisión por pares– sugieren que determinadas variantes genéticas halladas con mayor frecuencia en los compañeros resistentes estarían asociadas a la activación más eficiente de las células de defensa conocidas como asesinas naturales o NK (del inglés natural killers). Este tipo de leucocitos forma parte de la respuesta inmune innata, la primera barrera inmunitaria contra virus y otros patógenos. Cuando las NK son accionadas correctamente, logran reconocer y destruir a las células infectadas, impidiendo así que las enfermedades se instalen en el organismo.

“Nuestra hipótesis indica que las variantes genómicas más frecuentes en los miembros susceptibles de las parejas llevarían a la producción de moléculas que inhiben la activación de las células NK. Pero esto es algo que aún debe validarse mediante estudios funcionales”, explica Mayana Zatz, docente del Instituto de Biociencias de la Universidad de São Paulo (IB-USP) y coordinadora del Centro de Estudios del Genoma Humano y Células Madre (CEGH-CEL), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP.

Tras anunciar en la prensa que se encontraban abocados a la búsqueda de voluntarios para el proyecto, a mediados de 2020, los científicos del IB-USP fueron contactados por aproximadamente mil parejas con historias parecidas e intrigantes. Un hombre de más de 70 años, por ejemplo, debió ser hospitalizado para tratarse a causa de las complicaciones que le causara el COVID-19, en tanto que su esposa, de la misma franja etaria, y su suegra, que tiene 98 años y vive en la misma casa, no exhibieron ningún signo de infección. Otro caso curioso es el de un hombre de cien años que cuyo test dio negativo para el virus pese a haber mantenido el contacto de rutina con su esposa de 90 años, quien se contaminó.

“Inicialmente creíamos que los casos como estos eran raros, y nos sorprendimos con la variedad de relatos. Seleccionamos cien parejas con características comparables –entre ellas la edad y la ancestralidad genética– y les extrajimos muestras de sangre para efectuar análisis más detallados”, le comenta Zatz a Agência FAPESP.

Las identificación de los miembros integrantes de las parejas y la extracción del material de los voluntarios estuvieron a cargo del becario posdoctoral de la FAPESP Mateus Vidigal. 

“El primer paso consistió en realizar un test serológico para excluir de la muestra eventuales casos asintomáticos [personas que a decir verdad se habían infectado, pero que no tuvieron síntomas]. Tras esa selección, quedaron 86 parejas efectivamente serodivergentes, es decir, en las cuales tan solo un cónyuge cargaba en la sangre anticuerpos contra el nuevo coronavirus”, informa Vidigal.

Mientras que en el grupo integrado por personas susceptibles había una mayoría de varones (53 ante 33 mujeres), las mujeres predominaban entre las personas resistentes (57 frente a 29 varones). Vidigal destaca que la investigación tuvo lugar antes del surgimiento de las nuevas cepas del SARS-CoV-2, consideradas más transmisibles. “No estamos seguros de que estos hallazgos serían los mismos entre personas expuestas a la P.1., por ejemplo”, pondera.

Una herencia compleja

De acuerdo con Zatz, el hecho de que la resistencia al SARS-CoV-2 se erija como una característica relativamente común en el seno la población –a diferencia de lo que sucede con el VIH, causante del sida, por ejemplo– obra a favor de una herencia genética compleja, en la cual muchos genes están implicados.

“Esto significa que para encontrar algo significativo al observar el genoma en su totalidad sería necesario contar con una muestra gigantesca, con más de 20 mil voluntarios. Por eso decidimos enfocarnos en dos grandes grupos de genes relacionados con la respuesta inmune: el complejo mayor de histocompatibilidad [MHC, por sus siglas en inglés] y el complejo de receptores leucocitarios [LRC]. Los genes del MHC son aquellos que definen en casos de trasplantes si dos personas son o no compatibles, por ejemplo”, explica la investigadora.

Aun con ese filtro, la tarea estaba lejos de ser trivial. Algunos de los genes que integran esos dos complejos llegan a tener más de 7 mil formas alternativas, también denominadas polimorfismos.

“Un ejemplo de polimorfismo lo constituyen los distintos grupos sanguíneos. Existen cuatro variantes genéticas dentro del sistema AB0: A, B, AB y 0. En el caso de los complejos MHC y LRC, algunos genes poseen miles de variantes”, comenta la investigadora.

Para ayudar en este trabajo, el grupo del IB-USP entabló una colaboración con Erick Castelli, de la Facultad de Medicina de la Universidade Estadual Paulista (Unesp) con sede en la localidad de Botucatu. Recientemente, con el apoyo de la FAPESP, el investigador desarrolló métodos computacionales que facilitan el estudio de los complejos MHC y LRC.

“Imagínese que usted está intentando montar un rompecabezas [el genoma] con base en una única referencia, pero existen varias piezas muy parecidas y hay miles de posibilidades para una misma pieza, con alteraciones muy sutiles entre ellas, lo que hace imposible saber dónde se encaja cada una. El algoritmo se basa en miles de secuencias ya descritas para esos genes a la hora de definir el sitio de cada pieza, y efectúa el montaje del genoma de modo mucho más detallado. Este método también permite inferir cuál es la secuencia de cada cromosoma y cuál es la proteína que sería elaborada con base en cada gen”, le comenta Castelli a Agência FAPESP.

El análisis del complejo MHC indicó que variantes de dos genes –conocidos como MICA y MICB– parecen tener influjo sobre la resistencia al SARS-CoV-2. Según Castelli, la expresión de esos genes normalmente aumenta cuando las células se encuentran sometidas a algún tipo de estrés, y esto lleva a la producción de moléculas que se unen a receptores de las NK, indicando que algo anda mal en aquellas células.

“En el caso del MICA, el polimorfismo más frecuente en los individuos infectados aparentemente hace que la proteína codificada por ese gen se elabore en mayores cantidades, posiblemente en su forma soluble, lo que inhibe la activación de las células NK. En el caso del MICB, entre los individuos susceptibles, fue 2,5 veces más frecuente una variante asociada a la menor expresión del ARN mensajero que codifica a la proteína activadora de NK. Por ende, ambos caminos llevarían a la menor activación de esa barrera inmunológica”, explica Castelli.

Según el investigador, en el complejo LRC se detectaron variantes de interés en los genes LILRB1 y LILRB2.

“En las personas infectadas, fue cinco veces más frecuente una variante del LILRB1 que, de acuerdo con nuestro análisis, llevaría a la mayor expresión de receptores que inhiben la acción de las células NK”, comenta Castelli.

Las hipótesis referentes al rol de cada polimorfismo en la resistencia o en la susceptibilidad al SARS-CoV-2 se elaboraron en colaboración con un grupo de investigadores del Instituto del Corazón (InCor), de la Facultad de Medicina de la USP, encabezado por Edécio Cunha Neto. 

“En general, los individuos susceptibles poseerían variantes genéticas que redundarían en una respuesta de células NK más débil, mientras que en las personas resistentes esta respuesta sería más robusta. Existen diversas pruebas que pueden aplicarse para comprobar esta hipótesis. Una de ellas consiste en incubar el SARS-CoV-2 con células de la sangre periférica de personas susceptibles y resistentes y observar cómo varía en cada caso la activación de las células NK”, sugiere Cunha Neto.

Aunque estos hallazgos se confirmen, pondera el investigador del InCor, existen seguramente otros mecanismos de la respuesta inmune innata que actúan simultáneamente para determinar la resistencia al virus. “Uno de ellos ciertamente es la capacidad de las células de defensa para producir rápidamente interferones [un tipo de proteínas fundamental para la respuesta antiviral]”, sostiene.

Puede leerse el artículo intitulado Immunogenetics of resistance to SARS-CoV-2 infection in discordant couples en el siguiente enlace: www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.04.21.21255872v1. Esta investigación contó con el apoyo de la FAPESP a través de seis proyectos (13/08028-1, 14/50931-3, 19/19998-8, 20/09702-1, 13/17084-2 y 17/19223-0).