Estudian el rol de hongos y bacterias en la activación de genes asociados al cáncer de cabeza y cuello

Un grupo de investigación de la Universidade Estadual Paulista, en Brasil, analizó de qué manera actúan los microorganismos Candida albicans y Staphylococcus aureus en la expresión génica y en la supervivencia de las células tumorales

Por Luciana Constantino  |  Agência FAPESP – En el marco de un estudio realizado in vitro, se dilucidó de qué manera los hongos y las bacterias pueden activar genes relacionados con los tumores de cabeza y cuello. Dicho trabajo mostró que el metabolismo de las biopelículas (comunidades de bacterias y hongos que se organizan en forma estructurada y coordinada) puede estimular a esas células tumorales favoreciendo las vías de señalización celular relacionadas con el desarrollo de los tumores y con la resistencia a los tratamientos. Estos resultados aportan información inédita sobre la relación entre las biopelículas microbianas y el comportamiento de las células de estos tipos de cáncer.

Un grupo de científicos de la Universidade Estadual Paulista (Unesp), en su campus de Araraquara, en Brasil, demostró que los metabolitos secretados por las biopelículas (secretomas) pueden modular la expresión de protooncogenes y genes del ciclo celular relacionados con el crecimiento y con la supervivencia de las células tumorales. El blanco del análisis de la expresión génica lo constituyeron dos vías de señalización (EGFR/RAS/RAF/MEK/ERK y EGFR/PI3K/AKT/mTOR) que cumplen un papel crucial en los eventos relacionados con la proliferación, la diferenciación y la supervivencia de las células tumorales. Alteraciones de la expresión génica en dichas vías son sumamente prevalentes en diversos tipos de tumores.

Los científicos analizaron células de carcinoma espinocelular de orofaringe y de la cavidad oral –el tipo de cáncer de boca más común y que lleva a alteraciones en los aspectos funcionales y estéticos de la persona– y las estimularon con metabolitos de biopelículas de Candida albicans (hongo) y Staphylococcus aureus (bacteria). Estos microorganismos son hallados a menudo entre usuarios de prótesis dentales: en entre el 30 % y el 40 % de los pacientes se detectan ambas especies. 

Trabajos anteriores habían revelado la importancia del rol del microbioma en el desarrollo de cánceres. Con todo, a diferencia de otros tipos de tumores en los cuales se han identificado algunos marcadores genéticos relacionados con la presencia de microorganismos, tales como los de estómago, con relación a los de cabeza y cuello no existe un consenso acerca de qué genes son más prevalentes. Tampoco existen hasta el momento marcadores moleculares para estos tipos de cánceres, sobre todo los VPH negativos (no asociados a la infección viral), que tienen peor pronóstico. 

“Los resultados apuntan que los metabolitos de las biopelículas de C. albicans y S. aureus pueden interrumpir la homeostasis de las células epiteliales orales normales y neoplásicas. Esto altera la expresión de genes importantes, tales como CDKN1A, Bcl-2, PI3K, BRAF, hRAS y mTOR, causando de así alteraciones en la viabilidad celular, en la supervivencia y en el perfil del ciclo celular”, describen los investigadores en un artículo publicado en la revista Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 

Este estudio contó con el apoyo de la FAPESP y del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq) de Brasil. El proyecto también tuvo el aporte de COLCIENCIAS/SAPIENCIAS (convocatoria de doctorados en el exterior 2015) y la colaboración de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la UNESP de Araraquara.

La comprensión del ciclo celular es importante, pues el cáncer se caracteriza por la división descontrolada de las células, que tienden a ser agresivas y a invadir tejidos y órganos, y pueden propagarse hacia otras partes del organismo. Las fallas en los inhibidores de ese ciclo y la señalización excesiva de reguladores de la división celular pueden llevar al desarrollo y a la progresión de los tumores.

En tanto, el microbioma oral es una comunidad diversificada de microorganismos (llega a reunir hasta 700 especies entre virus, protozoarios, bacterias y hongos) que pueden desarrollar biopelículas. Una de las consecuencias de este desarrollo es la producción de moléculas (metabolitos) que alteran la respuesta inmune, y pueden provocar inflamación crónica y derivar incluso en la producción de sustancias carcinogénicas, por ejemplo. 

Según la profesora Paula Aboud Barbugli, de la Facultad de Odontología del campus de Araraquara de la Unesp (FOAr-Unesp) y codirectora de la investigación, este trabajo mostró que “las moléculas secretadas por estos microorganismos en las biopelículas pueden modular actividades celulares en el hospedante, incluso en sitios alejados del foco infeccioso primario”.

Para el profesor de la FOAr-Unesp Carlos Eduardo Vergani, director de la investigación, estos resultados ya pueden servir de alerta en el tratamiento de pacientes oncológicos que hacen uso de prótesis dentales. “El control de la biopelícula, mediante la higienización de la prótesis y de la cavidad bucal, es importantísimo pues minimiza los procesos inflamatorios, tal como lo demostramos en estudios anteriores y en este que hemos publicado ahora, donde apuntamos la interferencia en la expresión de genes relacionados con la progresión de los tumores”, afirma Vergani en entrevista concedida a Agência FAPESP.

En otro estudio dirigido por el profesor y publicado en 2017, ya se había demostrado que factores solubles de las biopelículas de Candida albicans y de Staphylococcus aureus sensibles a la meticilina promovieron la muerte celular y respuestas inflamatorias.   

De acuerdo con un informe dado a conocer en marzo por el Instituto Nacional de Cáncer (INCA) de Brasil, se estima que en el país son alrededor de 22.800 nuevos casos de tumores de laringe y de la cavidad oral anuales, con una mayor cantidad de pacientes varones. 

El futuro

La pandemia de COVID-19 hizo que el grupo interrumpiera el proyecto clínico que se realizaría con base en la investigación. Aboud Barbugli dice que existe un proyecto doctoral dirigido por otro investigador del grupo y que ya ha sido aprobado en el Comité de Ética en la Investigación Científica (Conep, en portugués, vinculado al Ministerio de Salud de Brasil) para evaluar a pacientes portadores de carcinoma de cabeza y cuello atendidos en el hospital de la Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de la localidad de Araraquara. Con base en los resultados de ese estudio, la propuesta consiste en analizar la prevalencia de biopelículas de Candida albicans y Staphylococcus aureus en las prótesis y en la cavidad bucal de esos pacientes, y en qué medida la presencia de esos microorganismos podría influir en el pronóstico y en el seguimiento de los enfermos. 

Con los resultados obtenidos hasta ahora, Vergani sostiene que vislumbra espacio para futuras investigaciones tendientes a identificar metabolitos y proteínas relevantes producidos por las biopelículas bucales, mediante análisis metabolómicos y proteómicos respectivamente.

El artículo intitulado Proto-Oncogenes and Cell Cycle gen Expression in Normal and Neoplastic Oral Epithelial Cells Stimulated With Soluble Factors From Single and Dual Biofilms of Candida albicans and Staphylococcus aureus se encuentra disponible en el siguiente enlace: www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2021.627043/full#h4.