Nuevos estudios ayudan a entender el impacto del nuevo coronavirus en el cerebro humano

Un seminario online organizado por la FAPESP reunió a investigadores de Brasil y de Alemania que suministraron pistas acerca de cómo llega el SARS-CoV-2 al sistema nervioso central y cuáles son las células más afectadas

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Días después de que la Organización Mundial de la Salud (OMS) declarara la pandemia del nuevo coronavirus, en marzo de 2020, un estudio con pacientes de Italia ya informaba sobre la pérdida del olfato y del gusto como uno de los síntomas de COVID-19. Y en abril del año pasado, también salió publicada la primera investigación sobre el impacto neurológico de la enfermedad, realizada con centenas de personas.

Desde entonces se han venido realizando diversos estudios sobre las consecuencias del COVID-19 en el cerebro, que abordan desde los efectos que se registran durante la fase aguda hasta las posibles secuelas neurológicas, informadas por alrededor del 30% de los pacientes que se recuperaron.

“De entrada, se describió al COVID-19 como una infección viral del tracto respiratorio, pero rápidamente aprendimos que el cerebro es uno de los distintos órganos afectados. Sin embargo, algunos aspectos de la enfermedad aún permanecen nebulosos. El impacto en el cerebro no se ha entendido del todo. Es sumamente importante estimular el intercambio de conocimientos y de experiencias entre investigadores de todo el mundo”, dijo Luiz Eugênio Mello, director científico de la FAPESP, durante la apertura del seminario online intitulado “What does COVID-19 have to do with the brain?”, realizado el pasado 7 de julio. Este evento, que reunió a científicos de Brasil y de Alemania, integra la serie FAPESP COVID-19 Research Webinars, organizada con el apoyo del Global Research Council (GRC).

El camino del virus

Uno de los estudios que se dieron a conocer durante el seminario, y que se llevó a cabo en la Charité Medicine University Berlin (Alemania), demostró que el nuevo coronavirus se vale de la mucosa olfativa como puerta de entrada hacia el cerebro. “Esto sucede debido a la cercanía anatómica entre las células de la mucosa, los vasos sanguíneos y las células nerviosas en dicha área. Una vez instalado en la mucosa olfativa, el virus parece utilizar conexiones neuroanatómicas como el nervio olfativo para llegar al cerebro”, afirmó Helena Radbruch, quien analizó muestras de la mucosa olfativa y de otras cuatro áreas del cerebro de 33 pacientes que padecieron la forma grave de la enfermedad y fallecieron.

El equipo de Radbruch efectuó un seguimiento de otros 180 pacientes desde la fase aguda de la enfermedad hasta meses después de la recuperación. “La buena noticia, sobre todo para quienes tuvieron COVID-19, es que el virus no permanece durante mucho tiempo en el cerebro. Verificamos que solamente en algunos pacientes el SARS-CoV-2 alcanza ese órgano, y tres semanas después de la etapa aguda, ya no se lo encuentra allí”, comentó.

Radbruch estudió también de qué manera responde el sistema inmunitario ante la infección provocada por el nuevo coronavirus. Aparte de encontrar evidencias de células inmunitarias activadas en el cerebro y en la mucosa olfativa, fue posible detectar las firmas inmunológicas de esas células en el fluido cerebral. En algunos de los casos estudiados, los investigadores también hallaron daños en los tejidos causados por accidentes cerebrovasculares, producto de la obstrucción de los vasos sanguíneos.

“La presencia del virus en las células nerviosas de la mucosa olfativa parece explicar los síntomas neurológicos, tales como la pérdida del olfato y el gusto, que no es tan rara entre pacientes con COVID-19”, dijo.

En Brasil, investigadores del Instituto D’Or y de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ) llevaron a cabo una serie de experimentos y arribaron a la conclusión de que, aparte de la mucosa olfativa, existen distintas formas a través de las cuales el virus llega al cerebro. Una de ellas transcurriría a medida que la enfermedad va avanzando hacia distintos órganos y la inflamación sistémica la vuelve aún más grave, lo que facilitaría la entrada del virus al cerebro.

“Desafortunadamente, en una autopsia detectamos una infección viral grave en el plexo coroidal, una estructura del sistema nervioso central protegida por la barrera hematoencefálica. Esta zona del cerebro concentra grandes cantidades de ACE2, que es la proteína a la cual se une el virus para invadir el organismo, también presente en abundancia en los pulmones”, remarcó Marilia Zaluar Guimarães, investigadora de la UFRJ y del Instituto D’Or.

Se trataba de un caso raro, un bebé de un año, que ya padecía una encefalopatía y que no sobrevivió al COVID-19. La autopsia reveló que el virus estaba presente en los pulmones, en el corazón, en la corteza cerebral y también en el área cerebral del plexo coroidal. “La infección provocada por el SARS-CoV-2 causó neumonía, meningitis y daños en múltiples órganos debido a las trombosis, entre ellos en los riñones, los pulmones, el cerebro, el corazón y el páncreas”, informó.

Al comprobar que el nuevo coronavirus era capaz de romper la barrera hematoencefálica e infiltrarse en áreas del cerebro, el equipo de investigadores puso en marcha estudios en organoides, modelos simplificados de órganos elaborados mediante ingeniería genética. Los minicerebros que cultivó in vitro el grupo se desarrollaron durante el tiempo que imperó la epidemia de zika. Para ello, los investigadores utilizan células madre pluripotentes inducidas (células de la piel o de la sangre reprogramadas para retrotraerse a un estadio de pluripotencia análogo al de las células madre), que reciben estímulos para diferenciarse en células nerviosas, tales como astrocitos y neuronas.

“Es un modelo simplificado del cerebro humano, pero con una variedad celular que permite seguir el funcionamiento de la infección causada por el nuevo coronavirus. De este modo, logramos probar que, aunque el SARS-CoV-2 provoque daños en el cerebro, no logra replicarse en él. Descubrimos también que la infección provoca una disminución de las células neuroprogenitoras, pero no afecta la capacidad de proliferación de dichas células, lo que es curioso”, subrayó.

Con todo, la investigadora destaca que, en estudios similares al suyo, pero con cantidades mayores de virus para infectar a los minicerebros, se detectó la replicación viral. Según la científica, esto ayudaría a entender la variación de la gravedad, de los síntomas y de las secuelas neurológicas que deja el COVID-19.

Zaluar Guimarães y Radbruch coinciden en que, aunque se elimine el virus del cerebro, algunas semanas después del final de la fase aguda de la enfermedad se produce un aumento de las citoquinas (moléculas inductoras de inflamación) en la zona, una probable explicación de los diversos problemas neurológicos pos-COVID.

Las células gliales

Otra investigación que se conoció durante el evento estuvo a cargo de científicos de la Universidad de Campinas (Unicamp) y de la Universidad de São Paulo (USP), con el apoyo de la FAPESP. El grupo de investigadores efectuó un seguimiento de 81 individuos que testearon positivo para el COVID-19 y no debieron internarse. Más de 50 días después del diagnóstico, los voluntarios aún exhibían alteraciones en la estructura de la corteza cerebral asociadas a tramos del tracto olfatorio. Entre los investigados, el 28 % desarrolló algún grado de ansiedad, un 20 % de depresión, un 28 % padeció pérdida de memoria y un 34 % informó pérdida de funciones cognitivas.

Los investigadores también analizaron muestras de tejidos cerebrales de 26 pacientes que murieron después de contraer el COVID-19, y en todas se confirmó la presencia del virus. En cinco muestras también se encontraron alteraciones que sugieren perjuicios en el sistema nervioso central.

“Ya se tenía conocimiento de los síntomas neurológicos, como la pérdida del olfato y del gusto. Pero, con nuestros estudios, logramos demostrar por primera vez que el virus infecta y se replica en los astrocitos, las células más numerosas del sistema nervioso central, esenciales para el mantenimiento de las neuronas”, dijo Marcelo Mori, docente del Instituto de Biología de la Unicamp (lea más en: agencia.fapesp.br/34415). 

Investigadores de la plataforma científica Pasteur-USP mostraron otro punto interesante de la relación entre el cerebro y el COVID-19. Alteraciones metabólicas en células gliales infectadas (astrocitos y otros tipos celulares que actúan en el sostén y en la nutrición de las neuronas) pueden estar relacionadas no solamente con el impacto de la enfermedad en el cerebro durante la etapa aguda de la misma, sino también con las secuelas neurológicas prolongadas que informan algunos pacientes.

“Estudios realizados en animales mostraron que el nuevo coronavirus puede infectar a las células gliales. Una vez instalado, el virus es capaz de replicarse, producir nuevas copias víricas e inducir cambios estructurales que afectan al metabolismo celular”, dijo Jean Pierre Peron, investigador del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB) de la USP y coordinador de un proyecto sobre el tema apoyado por la FAPESP.

En la USP se realizaron análisis para verificar alteraciones en la expresión de las proteínas de las células infectadas (proteómica) y también cambios en el metabolismo (metabolómica). “Encontramos una serie de alteraciones en la expresión de las proteínas, fundamentalmente en las implicadas en el metabolismo del carbono y la glucosa. No por casualidad, esas vías de señalización están relacionadas con enfermedades neurológicas como el corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la depresión de larga duración”, comentó Peron.

El análisis de metabolómica demostró que las células gliales infectadas exhiben una hiperactivación metabólica en las vías glucolíticas (encargadas de romper las moléculas de glucosa en los tejidos). Asimismo, las funciones de las mitocondrias de esas células se intensificaron. “Es probable que la alteración en la expresión de las proteínas implicadas en el metabolismo del carbono tenga alguna relación con los cambios en el metabolismo celular”, sostuvo.

Según Peron, se especula que la alteración en la expresión de la enzima glutaminasa esté relacionada con la necesidad del virus de replicarse. Esta enzima es de suma importancia para las células gliales, pues el 90 % de las sinapsis de nuestro cerebro es glutaminérgico, es decir que se trata de sinapsis mediadas por ese neurotransmisor. “Tan es así que, cuando se bloquea la glutaminasa, se produce una merma de las citoquinas inflamatorias [una disminución de la inflamación]”, explicó.

Puede accederse al webinario completo en el siguiente enlace: covid19.fapesp.br/o-que-covid-19-tem-a-ver-com-o-cerebro/550.