Ao ‘roubar’ zinco e ferro do hospedeiro, bactéria oportunista aumenta sua virulência

Pesquisadores da USP desvendaram a estratégia usada pela Chromobacterium violaceum – encontrada na água e no solo de regiões tropicais e subtropicais – para aumentar sua capacidade de replicação e infecção. Descoberta pode dar pistas para novas terapias

Luciana Constantino | Agência FAPESP – Pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) desvendaram a estratégia usada pela bactéria Chromobacterium violaceum para roubar metais como zinco e ferro do organismo hospedeiro e aumentar, assim, sua virulência. A descoberta pode dar pistas para a busca de novas terapias.

Encontrado na água e no solo de regiões tropicais e subtropicais, esse bacilo é considerado um patógeno oportunista e pode causar abscessos no fígado, no pulmão e na pele, além de sepses graves em humanos e outros animais. Os principais sintomas são febre, dor abdominal, lesões cutâneas e formação de abscessos metastáticos. A via de transmissão mais comum envolve a exposição de feridas e lesões ao solo e à água contaminados.

Em estudos conduzidos na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP), divulgados em três artigos entre 2019 e 2021, os cientistas mostraram que essa bactéria subverte a chamada “imunidade nutricional”, que são mecanismos das células para evitar o acesso aos metais por microrganismos invasores.

No trabalho mais recente, publicado na revista da American Society for Microbiology, o grupo mostrou como um complexo de proteínas conhecido como ZnuABC, que funciona como um sistema transportador de íons de zinco, é crítico para a virulência de C. violaceum e contribui para diversos processos fisiológicos dependentes desse metal.

A investigação, feita em parceria com a Universidade Vanderbilt, no Tennessee (Estados Unidos), teve o apoio da FAPESP por meio de quatro projetos (18/01388-6, 20/00259-8, 17/03342-0 e 18/14737-9).

“Os três artigos contam uma história, mostrando o processo de captação de metais dos hospedeiros pela bactéria para conseguir se multiplicar e como isso é um fator de virulência. O microrganismo subverte a imunidade nutricional do hospedeiro, conseguindo assim ter acesso aos metais essenciais para qualquer organismo. Nosso grupo tem sido pioneiro em investigar os fatores de virulência dessa bactéria”, explica o professor José Freire da Silva Neto, do Departamento de Biologia Celular e Molecular e Bioagentes Patogênicos da FMRP-USP e coordenador das pesquisas.

Entender esse processo usado pelo bacilo é importante para a busca de novas abordagens para o tratamento de infecções bacterianas, bem como o uso de moléculas que possam diminuir a virulência do patógeno. Além disso, o conhecimento sobre o “estilo de vida” da Chromobacterium em certa medida pode ser extrapolado para outras bactérias, como a Pseudomonas, que causa infecções oportunistas em pacientes hospitalizados.

“É possível usar o que descobrimos até agora para buscar moléculas que atuem nesses sistemas envolvendo zinco e ferro e reduzam a virulência da bactéria. Se ela não conseguir captar os metais com eficiência, também não será capaz de se multiplicar”, diz Silva Neto.

Estudos anteriores já mostraram que essa bactéria é resistente a vários antibióticos, sendo que os tratamentos que tiveram mais sucesso no controle das infecções foram com ciprofloxacina e meropenem.

Embora raras, as infecções são caracterizadas por rápida disseminação e alta mortalidade. Uma compilação de dados registrados entre 1952 e 2009 apontou 106 pacientes com infecções por C. violaceum. Em trabalho publicado em 2017, do grupo da FMRP-USP, uma atualização sobre os relatos clínicos em artigos apontou mais 150 casos.

O caminho

Os pesquisadores mostraram como a bactéria, introduzida em camundongos, emprega o sistema de captação de zinco (ZnuABC) para superar a limitação desse metal no hospedeiro.

A inibição de ZnuABC reduziu a virulência da bactéria nos animais. Além disso, em uma linhagem mutante de camundongos, com mudanças em ZnuABC, observou-se menor virulência e baixa capacidade de colonizar o fígado. Ficou demonstrado assim que a captação de zinco é essencial para a virulência da C. violaceum.

Em artigo publicado em outubro de 2020, também pela revista American Society for Microbiology, cujo primeiro autor era o aluno de doutorado Renato Santos, o grupo da FMRP-USP já havia mostrado o papel do regulador de captação de ferro (Fur) na fisiologia e na virulência de C. violaceum.

O importante papel do ferro também foi demonstrado em outro estudo do grupo, que teve a aluna Bianca Batista como primeira autora. Este apontou como a bactéria se utiliza de diferentes sideróforos endógenos (compostos orgânicos que atuam na captação do ferro e são produzidos naturalmente pelo organismo) para captar o metal e se estabelecer nos hospedeiros.

O artigo The zinc transporter ZnuABC is critical for the virulence of Chromobacterium violaceum and contributes to diverse zinc-dependent physiological processes, dos pesquisadores Renato E. R. S. Santos, Waldir P. da Silva Júnior, Simone Harrison, Eric P. Skaar, Walter J. Chazin e José Freire da Silva Neto, pode ser lido em https://journals.asm.org/doi/10.1128/IAI.00311-21.