Pesquisadores testam nova estratégia para acelerar o desenvolvimento de fármacos

A junção das técnicas de levitação acústica e de difração de raios X com luz síncrotron permite avaliar em tempo real a interação entre os átomos que constituem o medicamento e aprimorar a formulação

Maria Fernanda Ziegler | Agência FAPESP – Enquanto gotas de um medicamento levitam no ar por ação de ondas ultrassônicas, pesquisadores conseguem, com o auxílio de um potente feixe de luz síncrotron, avaliar em tempo real a interação entre os átomos que constituem o remédio e, sobretudo, se cristais estão se formando – o que inviabilizaria a formulação ou a tornaria menos eficiente para o tratamento de uma doença.

A junção dessas técnicas foi testada por pesquisadores do Instituto de Física (IF) e da Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF) da Universidade de São Paulo (USP) com o medicamento niclosamida, um antiparasitário que tem demonstrado ação antitumoral e antiviral. O experimento foi realizado no Centro Nacional de Pesquisas em Energia e Materiais (CNPEM), em Campinas, onde está instalado o Laboratório Nacional de Luz Síncrotron (LNLS). O trabalho contou com apoio da FAPESP por meio de quatro projetos (17/27078-0, 19/04998-2, 18/00273-0 e 18/11990-5).

“Existe um grande investimento do setor farmacêutico na busca de novas tecnologias para o desenvolvimento de medicamentos. Com essa nova abordagem, conseguimos acelerar o processo de desenvolvimento de medicamentos mais eficazes”, diz Gabriel Araújo , professor no Departamento de Farmácia da FCF-USP.

Araújo explica que é comum, no início de um projeto de novos fármacos, a indisponibilidade de grandes quantidades do princípio ativo, o que inviabiliza a testagem de um número amplo de formulações e combinações de excipientes [substância sem poder terapêutico, usada para garantir a estabilidade dos fármacos].

Isso porque depois da descoberta de um novo fármaco uma questão que corre em paralelo ao escalonamento da síntese química da matéria-prima e dos testes em animais e clínicos está relacionada com a otimização da formulação e o aumento da biodisponibilidade. Isso quer dizer que, para o medicamento ser seguro e funcionar para uma determinada doença, ele precisa também apresentar uma formulação com propriedades físico-químicas que permitam ao princípio ativo se dissolver no trato gastrointestinal, por exemplo, chegar à corrente sanguínea e atingir o alvo (órgão) específico.

O melhoramento das formulações também pode permitir o reposicionamento do fármaco para outras doenças. Esse é o caso da niclosamida, um vermífugo que está há décadas no mercado e que apresenta uma biodisponibilidade por via oral muito baixa.

“Recentemente esse fármaco tem despertado interesse da comunidade científica, pois tem várias outras aplicações. Estudos recentes demonstraram atividade antitumoral, para hipertensão arterial pulmonar e até como antiviral. São ainda estudos pré-clínicos, mas para que esse fármaco tenha efeito será preciso desenvolver novas formulações”, diz.

O novo estudo, publicado no International Journal of Pharmaceutics , mostrou ainda boa correlação entre a nova abordagem e os métodos convencionais. “Embora não seja tão fácil utilizar a levitação e a difração de raios X com luz síncrotron, a abordagem apresenta inúmeras vantagens. Utilizamos no total apenas 20 microlitros de amostra de formulação. Pelos métodos convencionais, precisaríamos de uma quantidade muito maior de amostra. Fora que eles são mais complexos, envolvem diferentes etapas de preparo das amostras, o que exige um tempo muito maior de análise”, explica.

Outras vantagens destacadas por Araújo são a alta sensibilidade e o fato de não haver interação com superfícies durante a análise. “Com a levitação, há ausência de superfície de contato com a amostra e sabemos que qualquer superfície pode induzir a cristalização, como ocorre comumente nos métodos convencionais de testagem. Fora isso, por causa da luz síncrotron, trata-se de uma abordagem muito rápida. São poucos minutos de análise e com uma sensibilidade altíssima que permite detectar recristalização mesmo abaixo de 1%”, diz.

A partir dessas duas técnicas, os pesquisadores buscaram compreender como é dada a interação átomo a átomo de um fármaco e também entre os polímeros usados para dar estabilidade a uma formulação. No entanto, nesse trabalho a análise da niclosamida se tornou ainda mais complexa pelo fato de a formulação proposta fazer parte das chamadas “dispersões sólidas amorfas”, sistemas instáveis formados a partir da dissolução dos cristais do fármaco e pela dispersão de suas moléculas em polímeros, o que aumenta a solubilidade e, consequentemente, pode promover a melhoria na sua absorção pela via oral de administração.

Araújo explica que o uso das dispersões amorfas torna os medicamentos mais biodisponíveis, porém, menos estáveis, podendo ocorrer recristalizações durante o tempo de prateleira do produto, o que afetariam seu efeito.

“A dispersão amorfa já é uma tecnologia muito utilizada na indústria farmacêutica. Ela está presente em vários medicamentos do mercado. Existem muitos casos de fármacos que não se dissolvem bem no trato gastrointestinal. Portanto, ela contribui aumentando a biodisponibilidade por via oral, tanto em ensaios pré-clínicos quanto nos ensaios clínicos.”

A equipe de pesquisadores tem realizado estudos para melhorar fármacos que já estão no mercado há anos e que, quando potencializados (no sentido de melhor absorção, por exemplo), podem ser reposicionados para outras aplicações terapêuticas.

Em outro estudo, também publicado no International Journal of Pharmaceutics, o grupo utilizou luz síncrotron, do Argonne National Laboratory, nas imediações de Chicago (Estados Unidos), para analisar o flubendazol, um antiparasitário desenvolvido na década de 1970. O trabalho, em parceria com a Purdue University, também teve apoio da FAPESP.

“Estudos recentes têm demonstrado que o flubendazol tem potencial para ser um adjuvante de terapia antitumoral, por exemplo. No entanto, ele tem baixa solubilidade, o que hoje o impede de ser usado para esse fim, pois ele não se dissolve no trato gastrointestinal. Por isso, buscamos melhorar a formulação para possibilitar a administração por via oral”, diz.

Apesar de não utilizarem técnicas de levitação acústica nesse estudo, os pesquisadores também avaliaram a dispersão de sistemas amorfos. “Vimos que existe uma relação entre a estrutura da dispersão amorfa e a estabilidade. Estudamos as interações entre o flubendazol e um polímero chamado hidroxipropilmetilcelulose [um excipiente muito utilizado em comprimidos]. Com isso conseguimos prever onde ocorre a formação de cristais e planejar a melhor formulação”, conta.

O artigo Acoustic levitation and high-resolution synchrotron X-ray powder diffraction: A fast screening approach of niclosamide amorphous solid dispersions pode ser lido em: www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378517321004166#!.

Já o artigo Amorphous dispersions of flubendazole in hydroxypropyl methylcellulose: Formulation stability assisted by pair distribution function analysis está disponível em: www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378517321003057.