Fenômeno que normalmente leva células humanas à morte parece ser vital para parasitas, aponta estudo

Quebras de DNA causam dano celular em diversos organismos, mas aparentemente são importantes no ciclo de vida das espécies que causam as doenças de Chagas, do sono e leishmaniose. Estudo abre caminho para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes

André Julião | Agência FAPESP – Um fenômeno que normalmente é letal para as células – a quebra da dupla fita que forma o DNA – parece ser importante no ciclo de vida dos tripanossomatídeos, família de parasitas que infecta humanos e causa doenças como as de Chagas, do sono e leishmaniose.

A hipótese foi levantada em estudo apoiado pela FAPESP e publicado na revista Frontiers in Cell and Developmental Biology. Se confirmada, pode abrir caminho para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes que os atualmente disponíveis.

“O senso comum diz que as chamadas quebras de DNA na forma de dupla fita são danosas para qualquer tipo de célula. Mas, quando se analisa alguns tripanossomatídeos, vemos que isso não se aplica”, conta o autor do estudo, Marcelo Santos da Silva, pesquisador do Instituto de Biociências de Botucatu da Universidade Estadual Paulista (IBB-Unesp).

As quebras de DNA na forma de dupla fita são lesões normalmente fatais para as células, causadas por uma ampla gama de condições. Podem ser geradas por complicações do próprio organismo, como falhas ocorridas durante a duplicação do DNA ou na tentativa de reparar a oxidação no código genético.

Também podem resultar de estímulos externos, como alterações químicas causadas por medicamentos ou por radiação ionizante – daí serem o mecanismo de ação de alguns tratamentos antitumorais.

No artigo, Silva faz uma revisão dos estudos existentes até o momento que mostram como os tripanossomatídeos dependem do fenômeno, mortal em outras células, para continuar seu ciclo de vida. Nenhuma dessas pesquisas, porém, se aprofundou na importância das quebras de DNA para os parasitas – conhecimento que pode levar ao desenvolvimento de novas terapias.

Diferentes funções

“O Trypanosoma brucei [causador da doença do sono, prevalente na África], por exemplo, depende de um processo em que um gene precisa ser trocado por outro para que ele escape do sistema imune do hospedeiro. Em algumas populações desse parasita isso ocorre por meio da quebra do DNA na forma de fita dupla. Assim elas conseguem driblar o sistema imune e se perpetuar”, explica Silva.

Causador da doença de Chagas, que afeta cerca de 10 milhões de pessoas principalmente nas Américas, o Trypanosoma cruzi é conhecido por se reproduzir de forma assexuada.

Estudos nas últimas duas décadas, no entanto, têm mostrado a existência de troca de material entre diferentes linhagens de T. cruzi, o que pode indicar a reprodução sexuada e o consequente aumento de variabilidade genética.

Para se reproduzirem dessa forma, os parasitas se beneficiam da quebra do DNA em dupla fita. Outra evidência dessa troca é que linhagens com material genético híbrido possuem uma expressão maior de proteínas ligadas à quebra de DNA.

Por fim, os parasitas causadores de leishmaniose – doença que pode apresentar as formas visceral ou cutânea, causando diferentes problemas de saúde – são conhecidos por apresentarem elementos repetidos no código genético. Essa característica é favorecida pela quebra de DNA em dupla fita e ocorre, sobretudo, em condições de estresse no ambiente e como forma de resistir aos medicamentos existentes contra as espécies de Leishmania.

“São três exemplos em que a quebra de DNA na forma de dupla fita parece beneficiar os tripanossomatídeos em vez de prejudicá-los. A visão de que esse processo é necessariamente danoso, portanto, precisa ser repensada, uma vez que pode ser um caminho para realizar abordagens novas para compreender o ciclo de vida desses parasitas e, quem sabe, realizar ações específicas para eliminá-los”, aponta Silva, que atualmente investiga a fundo o fenômeno.

Essas três moléstias cujos agentes foram alvo da pesquisa são algumas das 20 doenças tropicais negligenciadas (DTNs), que afetam mais de 1 bilhão de pessoas no mundo. As DTNs são caracterizadas pela ausência de tratamentos eficazes e por afetar majoritariamente populações pobres (leia mais em: agencia.fapesp.br/35136/ e agencia.fapesp.br/37350/).

Veneno x remédio

Desvendar como a quebra de DNA em dupla fita ocorre nos tripanossomatídeos pode abrir caminho para o estudo de possíveis tratamentos para as doenças causadas por eles. Atualmente, os medicamentos usados contra as moléstias provocadas por parasitas são pouco eficientes ou causam muitos efeitos colaterais.

Dentre as muitas moléculas testadas em laboratório atualmente que apresentam potencial para se tornar novas drogas estão as fosfolipases, presentes nos venenos de serpentes.

Em outro artigo, assinado com uma equipe de pesquisadores de instituições do Brasil e da França, Silva faz um apanhado dos estudos envolvendo as fosfolipases e diversas famílias de parasitas. Além dos tripanossomatídeos, foram incluídos helmintos, Toxoplasma e Plasmodium.

Helmintos são parasitas mais conhecidos como vermes e respondem por boa parte das doenças tropicais negligenciadas. Já o Toxoplasma gondii é o protozoário causador da toxoplasmose (que não pertence ao grupo das DTNs) e pode atacar todos os órgãos, causar infecção generalizada e diversas deficiências. Os plasmódios, por sua vez, causam a malária e são predominantemente transmitidos por mosquitos.

Uma série de serpentes já teve suas fosfolipases testadas contra esses agentes, entre elas algumas dos gêneros Bothrops, das jararacas, e Crotalus, das cascavéis, presentes no Brasil, revela o estudo.

“Existe um potencial muito grande a ser explorado para os venenos de serpentes. Uma crítica que fazemos, porém, é que muitos desses trabalhos foram realizados com as fases dos parasitas que infectam os insetos e não os humanos. No entanto, os resultados dão uma boa ideia das possibilidades que essas moléculas oferecem. É preciso continuar avançando”, afirma o pesquisador.

O trabalho teve apoio da FAPESP por meio de projeto coordenado por Nilmar Silvio Moretti, professor da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (EPM-Unifesp).

O artigo DNA Double-Strand Breaks: A Double-Edged Sword for Trypanosomatids pode ser lido em: www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2021.669041.

Já a publicação Panacea within a Pandora's box: the antiparasitic effects of phospholipases A2 (PLA2s) from snake venoms está disponível em: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1471492221001690.