Científicos prueban una molécula que combina tres tecnologías contra el cáncer cerebral más agresivo

Es una metodología que asocia nanotecnología, quimioterapia y un tipo de anticuerpo monoclonal, y arrojó resultados prometedores en el tratamiento del glioblastoma multiforme en estudios in vitro e in vivo

Por Theo Ruprecht  |  Agência FAPESP – Científicos brasileños pusieron a prueba por primera vez un transportador lipídico que logra llegar al cerebro, unirse a un tipo agresivo de tumor conocido como glioblastoma multiforme y liberar un fármaco quimioterapéutico. De acuerdo con un artículo publicado en la revista International Journal of Pharmaceutics, este potencial tratamiento mostró eficacia en células aisladas y en modelos animales mediante una combinación de nanotecnología, quimioterapia y un tipo de anticuerpo monoclonal.

Aparte de representar el 60 % de todos los cánceres cerebrales, el glioblastoma multiforme es también el tipo más agresivo. Aun con cirugía, radioterapia y quimioterapia convencional, el promedio de sobrevida de los pacientes es de alrededor de 14 meses. Uno de los motivos de ello reside en que este tipo de tumor crea vasos sanguíneos propios de manera acelerada para desarrollarse, en un proceso conocido con el nombre de angiogénesis.

“Y por ubicarse en el cerebro, existe una dificultad adicional, que es la de hacer que los fármacos atraviesen la barrera hematoencefálica [la estructura que filtra el paso de sustancias hacia el sistema nervioso central] y lleguen hasta él”, añade Leonardo Di Filippo, farmacéutico-bioquímico del Programa de Posgrado en Ciencias Farmacéuticas de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Universidade Estadual Paulista (Unesp), con sede en la localidad de Araraquara.

Para superar estos desafíos, Di Filippo trabajó junto a investigadores de la Unesp y de otras dos universidades brasileñas –la Universidad de Campinas (Unicamp) y la Universidad de São Paulo (USP) en Ribeirão Preto– para incorporar el docetaxel, un quimioterapéutico potente, a un transportador lipídico nanoestructurado, que consiste en una fórmula a base de lípidos capaz de pasar por la barrera hematoencefálica. “Elaboramos una fórmula en la cual las sustancias se combinan de manera estable”, comenta Di Filippo.

Los profesionales también le acoplaron a ese transportador el bevacizumab, un anticuerpo monoclonal ya aprobado con otros fines con la mira puesta en el factor de crecimiento endotelial (VEGF, por sus siglas en inglés). “Se trata de la proteína del cáncer que estimula la angiogénesis y que tiende a sobreexpresarse en el glioblastoma multiforme”, explica Di Filippo. En otras palabras, la propuesta consistió en crear una fórmula capaz de entrar en el cerebro, dirigirse específicamente hasta el tumor y entonces sí liberar un fármaco quimioterapéutico para destruirlo.

“El desarrollo de este sistema, con esta aplicación, es efectivamente una innovación”, dice Marlus Chorili, docente de la Unesp y coordinador del proyecto, que contó con el apoyo de la FAPESP. 

Las pruebas de calidad

Una vez diseñado el transportador lipídico nanoestructurado con docetaxel y bevacizumab, los investigadores empezaron a verificar si el mismo contemplaba ciertos criterios básicos. En el laboratorio, se verificó que poseía 128 nanómetros, un tamaño adecuado para pasar por la barrera hematoencefálica.

El producto también logró aprisionar al 90 % del docetaxel y mantener un 62 % del bevacizumab acoplado en su estructura. “Son porcentajes positivos. Dentro de esos umbrales, logramos asegurar concentraciones terapéuticas adecuadas”, remarca Di Filippo.

El siguiente paso consistió en evaluar el efecto del compuesto en dos linajes de células de glioblastomas y en células sanas. En comparación con el docetaxel aislado, el nanotransportador eliminó cinco veces más células cancerosas sin afectar a las células sanas.

Entre los linajes de glioblastomas, el compuesto fue especialmente eficaz contra U87MG, que sobreexpresa al VEGF. Su efecto se redujo contra A172, que exhibe una menor cantidad de esa proteína. “Es un dato que refuerza la capacidad de nuestro nanotransportador de atacar selectivamente a las células con alta expresión de esa proteína”, afirma Di Filippo.

Los investigadores también verificaron que el potencial medicamento logró entrar en las células enfermas y liberar el docetaxel de manera continua durante alrededor de 84 horas, lo que sugiere la existencia prolongada del fármaco quimioterapéutico disponible en el organismo.

Con buenos resultados en animales

Mediante técnicas desarrolladas por el equipo de la Unicamp, se inocularon células de gliomas (un tipo de cáncer similar al glioblastoma) en ratas. Pasados cinco días, se dividió a los animales en seis grupos: de tratamiento con placebo, de tratamiento con docetaxel aislado, de tratamiento con el nanotransportador solamente, sin bevacizumab ni docetaxel, de tratamiento con el nanotransportador y con bevacizumab, pero sin docetaxel, de tratamiento con el nanotransportador y con docetaxel, pero sin bevacizumab, y de tratamiento con el nanotransportador, con docetaxel y con bevacizumab.

Tras 15 días de terapia, se notó que los cuatro primeros grupos no experimentaron beneficios. En tanto, el nanotransportador con docetaxel promovió una reducción de un 40 % del volumen del cáncer dentro del cerebro. Y cuando el compuesto también poseía el bevacizumab, esa disminución llegó al 70 %. “Es una cantidad bastante significativa para trabajos de esta índole”, celebra Chorilli.

La fórmula tampoco provocó una desmejora en los índices de biomarcadores tales como albúmina y creatinina cuando se la comparó con el uso aislado del docetaxel. “Esto indica que la toxicidad no se intensificó”, contextualiza Di Filippo.

Los despliegues

Chorilli destaca que, aunque son animadores, estos son los primeros experimentos con este transportador lipídico nanoestructurado y con esta aplicación. “Hay que seguir avanzando con más estudios en células aisladas y animales”, pondera. “Si las investigaciones siguen arrojando resultados positivos contra el glioblastoma multiforme, podríamos intentar sellar asociaciones para realizar ensayos clínicos con voluntarios”, sostiene.

El científico añade que este artículo refuerza el potencial de los nanotransportadores lipídicos en el combate contra los tumores malignos. “Podemos aplicar combinaciones distintas, con otros anticuerpos monoclonales y fármacos quimioterapéuticos, contra otros linajes de cáncer”, ejemplifica Chorilli. “Esta es una línea de investigación que sin duda tiene muchos años por delante”, destaca.

Por cierto, Chorilli, estudia métodos similares contra infecciones como la de la bacteria Helicobacter pylori, que causa gastritis. Ese trabajo también cuenta con el apoyo de la FAPESP. 

Puede accederse a la lectura del artículo intitulado Glioblastoma multiforme targeted delivery of docetaxel using bevacizumab-modified nanostructured lipid carriers impair in vitro cell growth and in vivo tumor progression, de Leonardo Delello Di Filippo, Jonatas Lobato Duarte, Juliana Hofstätter Azambuja, Rubia Isler Mancuso, Marcela Tavares Luiz, Victor Hugo Sousa Araújo, Ingrid Delbone Figueiredo, Lucas Barretto-de-Souza, Rafael Miguel Sábio, Estela Sasso-Cerri, Amanda Martins Baviera, Carlos Crestani, Sara Teresinha Ollala Saad y Marlus Chorilli, en el siguiente enlace: www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S037851732200237X?via%3Dihub.