Cáncer: un núcleo de la FAPESP expande el dominio de la modificación genética de las células de defensa

Los trabajos que pueden dotar a Brasil de un más amplio acceso a las denominadas terapias con células CAR-T –una de las actuales apuestas de la oncología– se llevan adelante en el Centro de Terapia Celular de la Universidad de São Paulo, con sede en la localidad en Ribeirão Preto, y en el Instituto Butantan

Por Theo Ruprecht  |  Agência FAPESP – Se extraen células de defensa del paciente, se las reprograma genéticamente en laboratorio y luego se las reinserta para hacerle frente al cáncer. Esta es la terapia a base de células CAR-T, una estrategia tan prometedora como compleja. Y ahora la buena noticia: el Centro de Terapia Celular (CTC), de la Universidad de São Paulo con sede en la localidad paulista de Ribeirão Preto, ha venido avanzando en un tratamiento de este tipo con un menor costo, aparte de investigar terapias celulares análogas.

“Desde 2019 hemos tratado a siete pacientes, todos en uso compasivo, con una terapia de células CAR-T desarrollada en este centro. Obtuvimos resultados positivos y pretendemos seguir adelante con estudios tendientes a ofrecer un tratamiento nacional más accesible”, dice Rodrigo Calado, uno de los investigadores principales del CTC y director científico de la fundación Hemocentro de Ribeirão Preto.

La Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa) de Brasil aprobó en febrero pasado el primer registro sanitario en el país de una terapia a base de células CAR-T para la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma difuso de células B grandes, producida por la compañía farmacéutica Novartis. En abril, la agencia reguladora brasileña también autorizó un tratamiento de este tipo para el mieloma múltiple, de Janssen-Cilag Farmacêutica. En Estados Unidos, estas terapias cuestan alrededor de 400 mil dólares. En Brasil, sus valores aún no han sido definidos.

“Esperamos ofrecer una alternativa que cueste entre un 10 % y un 15 % de los valores del mercado”, afirma Calado.

Un ahorro tan grande sería producto entre otros factores de la capacidad de realizar todo el proceso en Brasil con base en una tecnología propietaria. En las terapias con células CAR-T, los profesionales le extraen linfocitos T al propio paciente con cáncer y los modifican genéticamente para que expresen moléculas capaces de identificar e instigar una respuesta más agresiva contra el cáncer (son los chimeric antigen receptors, CAR, por sus siglas en inglés). A estos linfocitos entonces se los expande –o se los multiplica– y luego se los reinserta en la persona (lea más en: agencia.fapesp.br/31687/). 

Como la manipulación genética de esas células requiere de infraestructura y conocimiento de punta, la terapia con células CAR-T aprobada en Brasil (de Novartis) exige que los linfocitos T de los pacientes se congelen y se los transporte a un centro de Estados Unidos. Una vez procesados, hacen el viaje de regreso, otra costosa etapa. Los procesos fabriles e incluso la mano de obra también pesan en el valor elevado.

Actualmente, el CTC se encuentra en vías de publicar un artículo reportando los primeros casos tratados en allí con uso compasivo. “El mensaje más importante de este trabajo es el de que hemos logrado desarrollar una tecnología brasileña para ofrecer potencialmente una terapia con células CAR-T”, afirma Renato Cunha, investigador del CTC y coordinador del Servicio de Trasplantes de Médula Ósea y Terapia Celular del Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP). En este momento, este tratamiento atraviesa la fase de validación en Anvisa. “A partir de allí realizaremos estudios clínicos en busca de los registros necesarios”, comenta Cunha.

Aparte de una metodología rigurosa, las investigaciones clínicas de esta índole requieren de una cantidad considerable de voluntarios y de una infraestructura compleja. Y allí entra en juego la financiación de la FAPESP, aprobada en el marco del Programa Ciencia para el Desarrollo.

La infraestructura

Entre los proyectos seleccionados en el pliego mencionado se encuentra la creación del Núcleo de Terapia Celular (NuTeC). “Físicamente son dos edificaciones. Una en la ciudad de São Paulo y la otra en Ribeirão Preto”, informa Calado.

El edificio situado en la capital paulista se inauguró el pasado 14 de junio con la presencia del gobernador del estado de São Paulo, Rodrigo Garcia. En tanto, el de Ribeirão Preto, sede del Núcleo de Terapia Avanzada (Nutera), fue también inaugurado por el gobernador el 20 de junio.

El núcleo, conformado por la unión de grupos de la FMRP-USP y del Instituto Butantan, pretende escalar la producción de las células CAR-T y de otros productos a base de terapias celulares, brindar soporte a las investigaciones preclínicas y clínicas y desarrollar inmunoterapias innovadoras.

Con este Centro de Ciencia para el Desarrollo (CCD), será posible cumplimentar los requisitos previstos por Anvisa para las investigaciones clínicas e incluso para la producción a gran escala, en caso de que la terapia desarrollada en el CTC se apruebe en el futuro, amén de suscribir asociaciones con otras instituciones públicas y privadas. “El CCD efectúa el puente entre el conocimiento científico y la disponibilidad de una terapia para la población en general”, reitera Calado. La estructura de Ribeirão Preto y la de la ciudad de São Paulo poseen juntas una capacidad para atender hasta a 300 personas por año.

“Aspiramos a afirmarnos como un polo de producción de este tipo de células”, describe Cunha. “En algunos tipos de cáncer, las células CAR-T logran generar respuestas sumamente positivas incluso en cuadros avanzados, cuando otras opciones han fracasado. Es importante asegurar el acceso a este tipo de tratamientos en un país como el nuestro”, añade.

Avances y combinaciones

Actualmente, las terapias con células CAR-T se aprueban únicamente contra ciertos cánceres hematológicos, tales como leucemias y linfomas de células B. Una revisión de estudios realizada en Alemania indica que, para tumores sólidos (de mama, próstata, pulmón, etc.), esta técnica generó resultados sostenidos en tan solo el 4 % de los pacientes. Y otro artículo arroja un porcentaje menor aún: el 1 %.

“Los tumores sólidos en general producen moléculas que promueven una inmunosupresión local. Estas frenan la acción de las células de defensa convencionales y también la de las CAR-T”, afirma Lucas Botelho de Souza, coordinador del Laboratorio de Transferencia Génica del CTC. A estas moléculas se las denomina checkpoints inmunológicos.

Durante la última década han surgido medicamentos inmunoterapéuticos que esquivan esos checkpoints (son los inhibidores de checkpoints). Estos han generado un perfeccionamiento considerable del tratamiento contra distintos tipos de cáncer, incluso en estadios avanzados. “Pero en ocasiones no aportan el resultado esperado porque los linfocitos naturales del cuerpo pueden no reconocer a la enfermedad como una enemiga”, explica Botelho de Souza.

Ante ello, las investigaciones se han abocado a evaluar el empleo combinado de las células CAR-T con los inhibidores de checkpoint. Mientras que los fármacos removerían los frenos disparados por el cáncer, las células CAR-T comandarían un ataque intenso y personalizado contra el blanco en cuestión. “Debido al historial del CTC, nos invitaron a efectuar una revisión de esos artículos para consolidar los descubrimientos sobre el tema”, dice Botelho de Souza.

La revisión muestra que, en determinados escenarios, la unión de estas estrategias logró contener el cáncer en el laboratorio e incluso en voluntarios. “Pero en otros, los resultados no son tan buenos. Existe una gran variabilidad”, señala Botelho de Souza.

Una posibilidad en las investigaciones que se llevan adelante en el CTC –tanto para cánceres sólidos como hematológicos– reside en elaborar células CAR-T con distintos receptores y coestimuladores que controlen la enfermedad por diferentes vías. “Estamos también analizando el efecto de retirar receptores de las células que son afectados por los checkpoints del cáncer”, añade el profesor.

En los datos clínicos, se nota por ejemplo que los pacientes que responden mejor al tratamiento con las células CAR-T exhiben mayores concentraciones en el organismo de dos interleuquinas: la interleuquina 17 y la 23. Con esa información en manos, los profesionales del CTC reprogramaron linfocitos para estimular la producción de ambas moléculas. “En los estudios de laboratorio, los resultados son prometedores”, revela Botelho de Souza.

“Unos de los retos de las combinaciones o de las múltiples ediciones de las células CAR-T consiste en evitar que el sistema inmunitario se vuelva demasiado agresivo para el paciente”, pondera Cunha. Tanto en el producto aprobado por Anvisa como en el que pasará por ensayos clínicos en el CTC, las células CAR-T cuentan con un receptor personalizado y con una proteína coestimuladora. “Son células CAR-T de segunda generación”, señala el profesor.

Por cierto, Cunha es el coordinador de un consenso de la Asociación Brasileña de Hematología, Hemoterapia y Terapia Celular (ABHH) que se concentra en el uso de células CAR-T en Brasil. “Contamos con principios establecidos para la recomendación del tratamiento: el control de los efectos colaterales y la manufactura de las células, entre otras cosas. Esto demuestra que Brasil tiene la madurez necesaria como para recibir ese tipo de tecnología y para intentar volverla más accesible”, sostiene.

Un tratamiento universal

Todo el tratamiento aprobado a base de células CAR-T se realiza con linfocitos del propio paciente, porque el cuerpo rechazaría células de otros individuos. Esta particularidad requiere de una infraestructura avanzada para extraer las células, transportarlas en forma segura, manipularlas e infundírselas nuevamente al paciente. “Desde la detección del paciente adecuado hasta la aplicación del tratamiento, suelen pasar entre 40 y 60 días. Y esa espera puede no ser factible”, constata Cunha.

Para que esta terapia celular se vuelva más accesible y práctica, científicos de diversas partes del mundo están investigando alteraciones genéticas en las células CAR-T que las volverían “universales”. En otras palabras: un solo linaje de linfocitos T daría origen a células CAR-T destinadas a distintos pacientes.

Otra posibilidad en estudio para arribar a un tratamiento universal comprende el cambio del tipo de células de defensa que se emplea. En lugar de los linfocitos T, los investigadores efectuarían las ediciones genéticas en las células exterminadoras naturales (NK, las siglas en inglés de natural killers), que no exhiben ese problema de incompatibilidad. A este método se le da el nombre de terapia con células CAR-NK. “Este aporta esa practicidad y también parece producir un perfil inflamatorio más seguro, con efectos colaterales menos intensos”, dice Botelho de Souza.

Bajo la coordinación de la profesora Virginia Picanço-Castro, un grupo del CTC está trabajando en el desarrollo de diferentes células CAR-NK para verificar cuál contaría con mayor potencial. El equipo incluso ha publicado un artículo en el cual revisa los caminos prometedores del área. “En estos momentos existen pocas investigaciones con seres humanos. Pero eso es solo una cuestión de tiempo”, argumenta Botelho de Souza.

Según el investigador, una desventaja de las células CAR-NK reside en su escasa persistencia en el organismo. Al contrario que en el caso de las CAR-T, estas parecen desaparecer más rápido, lo que dificultaría el control sostenido del cáncer. Asimismo, la etapa de proliferación y de conservación de las células en el laboratorio constituye un desafío especial.

El CTC es un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP y desarrolla actualmente cinco proyectos en las líneas de células CAR-T y CAR-NK financiados por la Fundación (19/18702-8, 20/02043-2, 20/14808-3, 20/11413-8 y 21/09900-0).