Un estudio devela el mecanismo inmunitario responsable de una parte de los casos fatales de COVID-19

Mientras que algunos pacientes se mueren con una alta carga viral y escasa inflamación, otros fallecen debido a complicaciones inflamatorias que surgen tras la eliminación del virus del organismo. De acuerdo con científicos de la Universidad de São Paulo, los casos de este segundo grupo se relacionan con la activación constante de un mecanismo inflamatorio denominado inflamasoma.

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Un estudio realizado en la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, ayuda a entender a nivel molecular por qué algunas de las personas infectadas con el SARS-CoV-2 desarrollan una inflamación sistémica potencialmente fatal aun después de eliminar el virus del organismo. Estos pacientes generalmente pasan días internados en terapia intensiva, requieren de ventilación mecánica y exhiben complicaciones tales como fibrosis pulmonar y trombosis.

De acuerdo con esta investigación, dada a conocer en la plataforma medRxiv, en un artículo que aún no ha sido revisado por pares, el referido cuadro tiene relación con un mecanismo inflamatorio conocido como inflamasoma que, aparte de aparecer exacerbado en estos pacientes graves, no se desactiva nunca. De este modo, la respuesta inmunológica que provoca la inflamación no cesa. Este descubrimiento puede ayudar a diseñar tratamientos más específicos para aplicárselos en dichos casos.

“Con este estudio hemos logrado confirmar que el inflamasoma, responsable de la respuesta inmunológica excesiva [la tormenta de citoquinas] que genera esa alta mortalidad, no se desactiva. Esto explica algunos casos fatales de COVID-19”, afirma Dario Zamboni, docente de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP) de la USP y coordinador de dos proyectos sobre este tema (19/11342-6 y 20/04964-8).

La investigación se llevó a cabo en el Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP.

Tal como lo explica Zamboni, el inflamasoma es un complejo proteico situado en el interior de las células de defensa. Cuando se activa esta maquinaria celular, comienzan a producirse moléculas proinflamatorias conocidas como citoquinas, a los efectos de advertirle al sistema inmunitario acerca de la necesidad de enviar más células de defensa al lugar de la infección.

El nuevo estudio de este grupo de investigadores muestra que mientras que algunos de los pacientes hospitalizados a causa del COVID-19 exhiben una alta carga viral y una baja activación del inflamasoma –y aún no se sabe exactamente por qué se mueren–, otros siguen con el inflamasoma activado y con una inflamación muy fuerte; y terminan falleciendo a causa de ello.

La cepa ancestral

La investigación se concretó con material recolectado mediante la realización de autopsias pulmonares en 47 individuos que fallecieron como consecuencia del COVID-19 en el año 2020, cuando aún no existían ninguna vacuna disponible contra la enfermedad ni las diversas variantes de preocupación del SARS-CoV-2. El grupo de la USP comparó la respuesta al virus ancestral –que causó los primeros casos de COVID-19 en la ciudad china de Wuhan– con la respuesta al influenzavirus, causante de la gripe. En pacientes con COVID-19, la activación del inflamasoma transcurre fundamentalmente en los macrófagos (la línea de frente del sistema inmunitario) y en las células endoteliales (que revisten los vasos sanguíneos), mientras que en la gripe los neumocitos tipo I y tipo II (existentes en los alvéolos pulmonares) contribuyen en forma más significativa.

“El inflamasoma se encontraba mucho más activado en los pacientes que fallecieron a causa del COVID-19 que en los pacientes que murieron debido a la infección con el influenzavirus. Esto ayuda a entender por qué la mortalidad fue mucho mayor con el SARS-CoV-2”, dice la doctoranda Keyla de Sá, primera autora del estudio.

Luego el grupo analizó la expresión génica en las células pulmonares recolectadas mediante autopsias. “Había claramente dos grupos de pacientes: uno compuesto por los que fallecieron con una alta carga viral y con poca inflamación y el otro conformado por los que murieron más tardíamente, con poca carga viral y una gran inflamación. Si bien los pacientes del segundo grupo ya no tenían el virus en el organismo, el inflamasoma no se había desactivado, lo que parece haber contribuido para el deceso”, afirma De Sá.

Zamboni explica que el objetivo de la investigación consistió en entender por qué el mismo virus puede provocar desenlaces tan distintos. “Por eso trabajamos con pacientes que murieron antes del desarrollo de las vacunas y del surgimiento de las nuevas cepas virales. Es importante saber cómo actúa el virus ancestral, incluso porque las variantes derivan de él, que a su vez sigue circulando entre murciélagos”, dice.

Aparte de tener relación con el COVID-19 y con la gripe, el inflamasoma también aparece implicado en el desarrollo de enfermedades autoimunes y neurodegenerativas, en algunos tipos de cáncer y en otras enfermedades infecciosas, incluidos el zika, el chikunguña y la fiebre de Mayaro.

En el caso del COVID-19, en el marco de un estudio realizado por los investigadores del CRID, también con Zamboni a la cabeza, se detectó en 2020 que el inflamasoma desencadena la tormenta de citoquinas típica del COVID-19 (lea más en: agencia.fapesp.br/34747/).

“Este nuevo estudio muestra ahora la existencia de dos grupos de pacientes con casos graves de COVID-19, y uno de ellos no logra promover la desactivación del inflamasoma y del proceso inflamatorio, aun luego de que ha cesado la replicación viral. La comprensión de este proceso resulta fundamental no solamente en lo atinente al COVID-19, sino también con relación a diversas enfermedades inflamatorias”, destaca Zamboni.

Aunque todavía no se sabe el motivo de que el inflamasoma no se desactive en esos casos, el descubrimiento de este mecanismo puede ayudar en el diseño de protocolos de tratamiento. “Es importante saber si el paciente es del tipo que se encuentra con los niveles de inflamasoma muy elevados, pues puede fallecer debido a complicaciones ocasionadas por el proceso inflamatorio; o si es del tipo en el cual se detecta una gran replicación viral y una inflamación menor. Es decir que, en los futuros tratamientos, será necesario saber qué se atacará: si a la inflamación o al virus”, dice.

Puede leerse el artículo intitulado Inflammasome activation and pulmonary viral loads define two distinct clinical outcomes in COVID-19 en el siguiente enlace: www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.06.24.22276878v1.full.