Un estudio revela el mecanismo del dolor neuropático y favorece la búsqueda de un tratamiento específico

Este malestar crónico es producto de lesiones en el sistema nervioso y afecta a entre el 3 % y el 15 % de la población. Las únicas opciones terapéuticas en la actualidad son medicamentos desarrollados para otras afecciones, tales como la epilepsia y la depresión

Por Luciana Constantino  |  Agência FAPESP – El dolor neuropático es un tipo de dolor crónico ocasionado por lesiones en el sistema nervioso, provocadas fundamentalmente por enfermedades metabólicas tales como la diabetes y la artritis, o por los efectos colaterales de algunos tipos de quimioterapia. Se estima que afecta a entre el 3 % y el 15 % de la población, dependiendo del país, pero aún no se dispone de medicamentos específicos para este malestar: los fármacos que se prescriben actualmente son para otros tipos de tratamientos, tales como los de la epilepsia y la depresión.

Y al cabo de más de una década de estudios, un grupo de científicos brasileños ha logrado demostrar la existencia de un mecanismo ligado al desarrollo de este tipo de dolor crónico. De este modo, ese equipo de investigadores inauguró una nueva etapa de la investigación en la búsqueda de fármacos capaces de operar sobre esa vía metabólica para delinear un camino hacia las terapias dirigidas.

La referida investigación reveló el papel de las células dendríticas presentes en las membranas que recubren el sistema nervioso central (las meninges) en el desarrollo del dolor neuropático mediante la expansión de la vía metabólica de la quinurenina.

Esta vía, responsable del metabolismo del aminoácido esencial en la producción de la vitamina B3 (el triptofano), posee una importante función en diversos procesos fisiológicos del organismo humano, como la organización de la respuesta inmunológica. Otros trabajos ya habían relacionado el aumento de la producción de quinurenina con el desarrollo de síntomas depresivos y trastornos psiquiátricos, por ejemplo.

En este estudio, los científicos descubrieron que el dolor neuropático es anulado cuando la vía metabólica de la quinurenina abierta por una enzima llamada indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1, por sus siglas en inglés) queda en mengua debido a la acción de un fármaco o genéticamente.

“Fue un trabajo sumamente largo, pues siempre procuramos profundizar más para entender mejor los mecanismos subyacentes. Contamos para este estudio con colaboraciones nacionales e internacionales importantes, como la del profesor Andrew Mellor [de la Georgia Regents University, en Estados Unidos], uno de los mayores especialistas en IDO en el mundo. Con los resultados obtenidos, abrimos esta perspectiva de desarrollo de nuevos compuestos para bloquear esta vía. Creemos que los inhibidores de la misma pueden desempeñar un papel importante en el control de este tipo de dolor”, le dice a Agência FAPESP Thiago Mattar Cunha, docente de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto, de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP) y director del estudio, cuyo primer autor es Alexandre Maganin.

El artículo salió publicado en la revista científica The Journal of Clinical Investigation y contó con el apoyo de la FAPESP en el marco de un Proyecto Temático y del Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP con sede en la FMRP-USP. También participaron investigadores de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de Ribeirão Preto (USP) y de la University of Texas Health Science Center, en Estados Unidos.

Según Mattar Cunha, este descubrimiento abrió una nueva área de trabajo, aún no explorada, enfocada en el análisis del papel de las meninges en el contexto de dolor.

Los caminos

La participación de la vía de las quinureninas (cuya formación depende de algunas enzimas, fundamentalmente IDO1) en el dolor ya se había demostrado. Como IDO1 es inducida por citoquinas proinflamatorias durante los procesos patológicos preponderantemente inflamatorios, los investigadores partieron de la hipótesis de que esa neuroinflamación acaecida durante la inducción del dolor neuropático puede incrementar la producción de IDO, elevando los niveles de estos metabolitos neurotóxicos o neuroestimulantes.

“Utilizamos diversas herramientas para probar y dilucidar si realmente esas enzimas y esos productos desempeñaban un papel en este tipo de dolor. Empleamos modelos en ratones y demostramos que animales con déficits referentes a esas enzimas o inhibidores de las mismas son capaces de disminuir el dolor neuropático. A partir de allí, procuramos entender el mecanismo”, detalla Mattar Cunha.

El grupo empleó un modelo de dolor neuropático inducido por lesión en el nervio periférico, aparte de la activación de células microgliales (un tipo de células del sistema nervioso central que actúan en las respuestas inmunológicas) en la médula espinal. En la médula, la quinurenina fue metabolizada por astrocitos y también se registró la activación del receptor glutamatérgico. 

“Demostramos por primera vez que, cuando existe alguna lesión en los nervios periféricos, se produce una infiltración de células inmunitarias en las meninges que recubren la médula espinal y los ganglios de las raíces dorsales, que a su vez producen mediadores que causarán o mantendrán la hipersensibilidad dolorosa. En este proceso se registra la producción de IDO1 y sus metabolitos. Demostramos que esos metabólicos provienen fundamentalmente de las células dendríticas presentes en las meninges, causan hipersensibilidad y expanden la vía glutamatérgica, cuyos receptores poseen un importante papel en el dolor crónico”, detalla el investigador.

De acuerdo con Mattar Cunha, pese a que este estudio se realizó con modelos de dolor causado por trauma físico (aplastamiento o rotura de unión), el mecanismo es similar en otras situaciones neuropáticas como las enfermedades infecciosas provocadas por virus como el VIH.

El grupo de investigadores busca ahora sellar una asociación con compañías farmacéuticas u otros centros para que colaboren en la etapa de estudios de moléculas o fármacos que puedan operar en el mecanismo e inhibir el dolor neuropático. 

Al final del año pasado, un artículo publicado en la revista Nature Neuroscience por científicos del CRID, incluido Mattar Cunha, e investigadores de la Universidad Harvard (en Estados Unidos) demostró que un componente no letal de la toxina ántrax posee un alto poder analgésico y puede actuar directamente en las neuronas de señalización del dolor, incluso del dolor neuropático. 

La toxina ántrax deriva de bacterias Bacillus anthracis, que desarrollan esporas cuando se las somete a ambientes hostiles, y puede causar úlceras en la piel y problemas respiratorios en individuos expuestos a ella, provocando la muerte en pocas horas. La investigación arribó a la conclusión de que, por unirse a un receptor de estas neuronas, este fragmento del ántrax puede utilizarse para transportar otras sustancias analgésicas hasta las células neuronales (lea más en: agencia.fapesp.br/38603/).

Puede leerse el artículo intitulado Meningeal dendritic cells drive neuropathic pain through elevation of the kynurenine metabolic pathway in mice en el siguiente enlace: www.jci.org/articles/view/153805.

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