Un estudio muestra la relación entre la esquizofrenia y ciertas alteraciones vasculares en el cerebro

Científicos brasileños descubrieron que las células nerviosas de los pacientes que padecen este trastorno secretan sustancias que reducen el espesor de los vasos sanguíneos cerebrales, lo que puede estar relacionado con la disminución del flujo metabólico en algunas áreas del sistema nervioso central

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP –  Un estudio realizado en Brasil y publicado en la revista Molecular Psychiatry sugiere que la esquizofrenia puede estar relacionada con ciertas alteraciones en la vascularización de algunas zonas del cerebro. En dicho trabajo, investigadores de la Universidad de Campinas (Unicamp), del Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino (Idor) y de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ), en Brasil, observaron que determinadas células neurales (astrocitos) de pacientes con la enfermedad inducen la formación de una mayor cantidad de vasos –aunque más delgados–, lo que puede afectar a la red vascular de algunas áreas cerebrales.

La esquizofrenia es considerada un trastorno mental grave y multifactorial que afectaría hasta a un 1 % de la población mundial. Entre los síntomas comunes se encuentran la pérdida de contacto con la realidad (psicosis), las alucinaciones (escuchar voces, por ejemplo), falsas convicciones (delirios), conductas y pensamientos anómalos, disminución de la motivación y una desmejora de la función mental (cognición).

En este estudio, los investigadores centraron su atención en el rol de los astrocitos –células esenciales para el mantenimiento de las neuronas, que funcionan como centrales energéticas del sistema nervioso central– en el desarrollo de la enfermedad. Aparte de apuntar nuevos blancos terapéuticos, este trabajo avanza en la comprensión de los mecanismos moleculares de la afección.

“Demostramos que los astrocitos pueden estar implicados en una alteración del espesor de los vasos del cerebro. Y esto puede estar relacionado con un factor importante para el surgimiento de la esquizofrenia: la disminución del flujo metabólico [la producción de energía] en ciertas regiones cerebrales. Esto refuerza el papel de los astrocitos como elemento central de esta enfermedad, lo que los convierte en blanco de nuevas terapias”, comenta Daniel Martins-de-Souza, docente del Instituto de Biología de la Universidad de Campinas (IB-Unicamp) y uno de los autores del artículo. 

Este estudio contó con el apoyo de la FAPESP en el marco de un Proyecto Temático y de una beca de posdoctorado otorgada a Juliana Minardi Nascimento, autora principal del artículo junto a Pablo Trindade, de la UFRJ y del instituto Idor.

Una alteración en la vascularización

Los investigadores compararon astrocitos de células de la piel de pacientes con esquizofrenia con los de personas sanas (sin la enfermedad). Esta parte del estudio se realizó en el laboratorio de Stevens Rehen, investigador del Idor y docente del Instituto de Biología de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ).

Para ello, el equipo reprogramó las células epiteliales de los pacientes con esquizofrenia y las del grupo de control a los efectos de que se regresasen a un estadio de pluripotencia característico de las células madre (células madre pluripotentes inducidas, o iPSC). Luego se procedió a la diferenciación de las células, al transformar las iPSC en células madre neurales (que pueden dar origen tanto a neuronas como a astrocitos).  

“Estudios anteriores ya habían sugerido que tanto anormalidades moleculares como anormalidades funcionales de los astrocitos podrían estar implicadas en la patogénesis de la esquizofrenia. En nuestro trabajo, comprobamos esa relación basándonos en estudios con células madre pluripotentes inducidas. Sin esta técnica, sería imposible estudiar los astrocitos de la manera que lo hicimos”, explica Martins-de-Souza.

Con los astrocitos de los pacientes enfermos y del grupo de control compuesto por personas sanas, los investigadores realizaron dos pruebas. Primeramente, un análisis proteómico (que identifica el conjunto de proteínas presentes en la muestra), en el Laboratorio de Neuroproteómica de la Unicamp, para verificar la variación de proteínas expresadas en las células de control y en las de los pacientes con esquizofrenia. 

“Al analizar la proteómica de las células, observamos alteraciones inusuales asociadas a los astrocitos. En las pruebas realizadas en las células con esquizofrenia, también hallamos diferencias en las citoquinas inflamatorias y en otras diversas proteínas que apuntaban una acción angiogénica en la vascularización cerebral”, informa Minardi Nascimento.

Tras el análisis proteómico, los científicos realizaron ensayos funcionales que demostraron que la respuesta inflamatoria de los astrocitos de los pacientes diagnosticados con esquizofrenia se encontraba alterada y que las sustancias que estos liberaban afectaban la vascularización. La realización de estos ensayos formó parte del posdoctorado de Pablo Trindade.

Para ello, los investigadores utilizaron un modelo de sistema vascular basado en la membrana que envuelve a los embriones de gallinas. Esta metodología, conocida como CAN (las siglas en inglés de membrana corioalantoica embrionaria del huevo de la gallina), ha venido siendo utilizada para estudiar el efecto de ciertas sustancias en la vascularización de los tejidos. 

Este ensayo estuvo a cargo de colaboradores de la Universidad de Chile. “Básicamente, ponemos los medios condicionados de astrocitos que contienen todas las sustancias que estas células secretan dentro de la zona vascular de huevos fertilizados. A medida que las células vasculares se van multiplicando, es posible verificar cómo transcurre la formación de los vasos, ya que las sustancias que las células cultivadas secretan pueden inducir o inhibir la vascularización de los huevos”, comenta Trindade. 

Aparte de modificar la vascularización, los astrocitos de los pacientes con esquizofrenia exhibían un perfil crónico de inflamación. “Se sabe que los astrocitos son células neurales cuyo papel consiste en regular la respuesta inmune en esa área. Por ende, es posible que estén promoviendo una vascularización más inmadura o menos eficiente. Verificamos que, en comparación con los del grupo de control, los astrocitos de los pacientes esquizofrénicos secretan una cantidad mayor de interleuquina 8, un señalizador de inflamación que se sospecha que sea el principal agente de la disfunción vascular asociada a la esquizofrenia”, le explica el investigador a Agência FAPESP. 
 
Los autores remarcan que estos hallazgos refuerzan el rol del neurodesarrollo en la esquizofrenia, pero con la comprobación del papel mediador de los astrocitos. 

“Los síntomas de la enfermedad generalmente se manifiestan cuando se llega a la edad adulta joven. Con todo, tal como lo demostramos en este trabajo, las células gliales en estos pacientes son distintas desde el principio, lo que interfiere en el neurodesarrollo desde el útero. La diferenciación y la formación del cerebro transcurren de manera alterada. Por ende, puede ser que ocurran hechos como el que verificamos en el estudio durante la maduración del cerebro: una vascularización alterada sistemáticamente que deriva en la malformación de circuitos cerebrales, y que puede desencadenar la esquizofrenia a la edad adulta”, dice Minardi Nascimento. 

Otro aspecto importante de este estudio consiste en alertar acerca de la importancia de los astrocitos en las enfermedades neurológicas. “El rol de las células de la glía, tal como es el caso de los astrocitos, no solamente en la esquizofrenia, sino también en las enfermedades neurológicas en general, ha sido un hallazgo más reciente, pues existía una visión demasiado neurocéntrica, que investigaba más el papel de las neuronas. No deja de ser una forma de ampliar nuestra visión y nuestra comprensión de la enfermedad”, afirma Martins-de-Souza. 

Puede leerse el artículo intitulado Induced pluripotent stem cell-derived astrocytes from patients with schizophrenia exhibit an inflammatory phenotype that affects vascularization en el siguiente enlace: www.nature.com/articles/s41380-022-01830-1.