Identifican un mecanismo ligado al desarrollo y al aumento del dolor en el tratamiento del cáncer

Científicos analizaron el uso combinado de dos tipos de medicamentos, el paclitaxel y los inhibidores de puntos de control de la respuesta inmune. Este descubrimiento allana el camino hacia la concreción de nuevas investigaciones con la mira puesta en el combate de los dolores causados por otros tipos de enfermedades

Por Luciana Constantino  |  Agência FAPESP – La combinación de la quimioterapia y medicamentos que estimulan al sistema inmunitario para combatir el cáncer se está aplicando cada vez más para controlar el avance de esta enfermedad en los pacientes. Por otra parte, estudios clínicos muestran que esta asociación ha derivado en un aumentado de los efectos colaterales, entre ellos la neuropatía periférica, caracterizada por dolores, hormigueo y sensibilidad al frío en las manos y en los pies, que en ocasiones progresan hacia los brazos y las piernas. Estas reacciones pueden llevar a la suspensión del tratamiento. 

A partir de esta observación clínica, un grupo de científicos brasileños investigó en ratones los mecanismos que desencadenan ese efecto colateral asociado a la combinación de dos tipos de medicamentos utilizados contra tumores, fundamentalmente de pulmón y de mama: el paclitaxel y los inhibidores de puntos de control de la respuesta inmune (anti-PD1/anti-PD-L1). 

El quimioterapéutico paclitaxel, ampliamente distribuido en el SUS (el Sistema Único de Salud, la red nacional de salud pública de Brasil) para tratar diversos tipos de cáncer, causa en una parte de los pacientes tratados una serie de reacciones adversas, como la neuropatía periférica. En tanto, la terapia con los inhibidores de puntos de control de la respuesta inmune revolucionó el escenario del tratamiento contra el cáncer debido a su capacidad para promover respuestas inmunitarias antitumorales duraderas en pacientes con la enfermedad avanzada. Sin embargo, se observó un aumento de la incidencia de efectos colaterales limitantes en individuos que hicieron un uso combinado de ambos os tipos de medicamentos.

Los investigadores procuraron entonces entender los procesos implicados en esa reacción adversa. Y descubrieron el mecanismo ligado no solamente al desarrollo del dolor neuropático grave, sino también al agravamiento de los efectos colaterales derivado de la asociación de las terapias. 

Este trabajo, realizado en el Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID), con sede en la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto, de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP), salió publicado en la revista científica Cancer Immunology Research. Y allana el camino hacia la concreción de nuevas investigaciones que apunten también al combate contra los dolores vinculados a otros tipos de enfermedades en el futuro.

De acuerdo con esta investigación, los inhibidores de puntos de control de la respuesta inmune bloquean una interacción entre las proteínas PD-L1, presentes en células del sistema inmunológico (macrófagos), y PD-1, receptores existentes en las neuronas. Es precisamente esta interacción la encargada de inhibir el dolor neuropático (un reflejo de los daños causados en el sistema nervioso central y/o en los nervios periféricos) provocado por el paclitaxel, al hacer las veces de un freno. De este modo, su bloqueo termina exacerbando el desarrollo de ese efecto colateral.

Hasta ahora, esa interacción neuroinmunitaria entre macrófagos y neuronas a través de las proteínas PD-L1 y PD-1 como un mecanismo de control del dolor había sido poco explorada. 

“Aún no estaba clara la importancia de la presencia del receptor PD-1 en las neuronas y el papel que la interacción con el ligando PD-L1 desempeñaba en el control del dolor. Por haber descubierto que esta interacción neuroinmunitaria puede atenuar el desarrollo del dolor neuropático asociado al tratamiento del cáncer, creemos que es posible explorar este mecanismo en otros modelos de enfermedades”, dice Carlos Wagner Wanderley, investigador del CRID y autor principal del artículo junto a Alexandre Maganin. Wanderley contó con el apoyo de la FAPESP a través de una beca posdoctoral.  

El CRID es un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) financiado por la FAPESP. Este estudio contó también con la participación de científicos del Instituto del Cáncer del Estado de São Paulo, vinculado a la USP, y del Hospital Albert Einstein. 

“Ya existían observaciones realizadas en estudios clínicos que indicaban que inmunoterapias combinadas con paclitaxel aumentaban el dolor en los pacientes, lo cual sugería una mayor neurotoxicidad. Este trabajo le aporta a la investigación básica un hallazgo clínico con miras a entender mejor el mecanismo involucrado. El resultado se mostró relevante”, afirma en declaraciones concedidas a Agência FAPESP el profesor Thiago Mattar Cunha, uno de los supervisores del trabajo junto al coordinador del CRID, Fernando de Queiroz Cunha.   

“La comprensión de los mecanismos implicados en la potenciación del dolor debido a la asociación de ambos tratamientos hará posible el desarrollo de alternativas terapéuticas que prevengan el dolor y mantengan los efectos antineoplásicos”, complementa De Queiroz Cunha.

En un estudio anterior, en el cual Mattar Cunha también participó, ya había quedado demostrado uno de los mecanismos que originan los efectos colaterales que provoca el paclitaxel en pacientes con cáncer. El resultado de ese trabajo indicó que el fármaco se une a un receptor celular llamado C5aR1 (involucrado en enfermedades inflamatorias y tumores) y lo activa. Esta conexión es crucial en el origen de esa reacción adversa del quimioterapéutico.  

Los pasos de la investigación

Para inducir el dolor neuropático, se trató a los ratones con paclitaxel. Maganin explica que se analizaron la temperatura de los animales y la presión en sus patas, por ejemplo, aparte de la fuerza y estímulos inflamatorios, a los efectos de demostrar el proceso de dolor neuropático más avanzado en los animales.

Al analizar el papel del eje PD-L1/PD-1 en la modulación del dolor neuropático inducido por el fármaco quimioterapéutico, los científicos descubrieron que los tejidos neurales expresaban a las proteínas. Sin embargo, durante el desarrollo de las reacciones adversas inducidas por el tratamiento con paclitaxel se registró un aumento de la expresión de PD-L1 en los macrófagos del tejido nervioso periférico, específicamente en la zona del ganglio de la raíz dorsal. 

Asimismo, se observó que la administración exógena de la proteína PD-L1 inhibió el comportamiento de dolor desencadenado por el quimioterapéutico y otros estímulos dolorosos en los ratones, lo cual sugiere que la señalización PD-L1/PD-1 atenuaba la neuropatía periférica.

Los investigadores vieron a su vez que la aplicación combinada de anti-PD-L1 más paclitaxel exacerbó el desarrollo de la neuropatía crónica en los animales, igual que como se lo había observado en los pacientes. 

“El impacto inmediato de nuestra investigación indica que esta combinación de fármacos ya se está aplicando en las clínicas. Al conocer esta relación, es posible tomar recaudos, al identificar a los pacientes con dolor e implementar medidas tendientes a evitar este problema, como el reemplazo del paclitaxel”, añade Maganin. 

Recientemente, el grupo de científicos puso en marcha un nuevo Centro de Investigaciones en Inmunooncología (CRIO), en el marco de una asociación entre la FAPESP, GlaxoSmithKline (GSK), el Hospital Albert Einstein y la FMRP-USP para trabajar en la identificación de nuevos blancos terapéuticos y mecanismos de efectos adversos relacionados con el tratamiento del cáncer (lea más en: agencia.fapesp.br/38773/). 

Puede leerse el artículo intitulado PD-1/PD-L1 inhibition enhances chemotherapy-induced neuropathic pain by suppressing neuroimmune antinociceptive signaling en el siguiente enlace: aacrjournals.org/cancerimmunolres/article-abstract/doi/10.1158/2326-6066.CIR-22-0003/709157/PD-1-PD-L1-inhibition-enhances-chemotherapy?redirectedFrom=fulltext.