Biomarcadores hacen posible personalizar el tratamiento de tumores de cabeza y cuello

El cetuximab constituye una de las pocas terapias aprobadas para este tipo de cáncer, pero posee un alto costo y hace efecto en tan solo el 40 % de los pacientes. En un artículo publicado en la revista Cells, investigadores portugueses e brasileños describen alteraciones moleculares observadas en las células tumorales que indican la resistencia al fármaco, lo que abre el camino hacia el desarrollo de un test predictivo

Por André Julião  |  Agência FAPESP – Un grupo que reúne a científicos de Brasil y de Portugal develó las alteraciones moleculares que apuntan la resistencia de los tumores de cabeza y cuello al cetuximab, uno de los pocos tratamientos aprobados para este tipo de cáncer. Alrededor del 60 % de los pacientes no responde bien a esta terapia.

Con estos resultados, publicados en la revista Cells, se espera que los médicos puedan prever en poco tiempo más qué pacientes responderán o no al tratamiento, considerado de alto costo. Basados en dichos resultados, los investigadores sugieren también probar combinaciones del cetuximab con otros fármacos, con el fin de revertir la resistencia a este agente.

“El tratamiento para los tumores de cabeza y cuello ha evolucionado relativamente poco y comprende todavía básicamente la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia. El cetuximab es revolucionario, pues se trata de una terapia específica para un receptor celular bastante alterado en estos tumores, conocido por sus siglas EGFR”, explica Rui Manuel Reis, investigador del Hospital de Amor –anteriormente conocido como Hospital do Câncer de Barretos, un municipio del estado de São Paulo, Brasil– y de la Universidad del Minho, en Portugal.

Hasta ahora no se sabía qué era lo que causaba la resistencia a este medicamento en una parte de los pacientes con tumores de cabeza y cuello. Este es un factor decisivo en la determinación referente a cómo tratarlos. Asimismo, la incapacidad de prever el éxito de este tratamiento de alto costo hace que el fármaco no esté incluido en la lista de medicamentos cubiertos por el SUS (el Sistema Único de Salud, que es la red nacional de salud pública de Brasil) para este tipo de cáncer.

Pero el cetuximab se prescribe en forma personalizada para tratar el cáncer colorrectal metastático, toda vez que existen test genéticos para las mutaciones en los genes KRAS, NRAS y BRAF que predicen la resistencia al medicamento. El fármaco solamente se les administra a los pacientes con potencial para responder en forma positiva.

El estudio ahora publicado allana el camino hacia el desarrollo de abordajes personalizados también para tumores de cabeza y cuello.

“Analizamos linajes resistentes –a nivel de ADN, ARN y proteínas– y hallamos algunos biomarcadores que aparecieron bastante expresados, como la proteína mTOR. Nuestra propuesta consiste también en utilizar regímenes de combinación del cetuximab con fármacos que inhiban esas proteínas expresadas, revirtiendo ese fenotipo de resistencia”, comenta Izabela Faria Gomes, quien realizó este trabajo durante su doctorado en el Hospital de Amor con una beca de la FAPESP. 

Actualmente existen inhibidores específicos de la proteína y de la via mTOR disponibles en el mercado. De este modo, podría inhibirse la proteína que se expresa en el linaje resistente en regímenes de combinación con otros fármacos que operan sobre otras proteínas de la misma vía de señalización celular.

Los linajes resistentes

Para descubrir los mecanismos de respuesta al fármaco que pueden estar ocurriendo, el grupo de Barretos desarrolló un modelo in vitro con el objetivo de mimetizar la resistencia que surge en los tumores de los pacientes.

Se cultivó entonces un linaje de tumor de cabeza y cuello inicialmente sensible al medicamento en el laboratorio y se lo “bombardeó” durante un año con cetuximab. Los investigadores analizaron luego las células que sobrevivieron, es decir, que desarrollaron resistencia, mediante el empleo de diversas herramientas moleculares, a los efectos de que se pudiera entender qué era lo que las volvía diferentes.

“Concretamos una presión selectiva sobre ese linaje de tumor. A medida que permanecía durante más tiempo expuesto al medicamento, se iba volviendo más resistente. Todas las alteraciones moleculares fueron quedando más visibles”, informa Renato da Silva Oliveira, investigador que desarrolló el método durante su doctorado en el Centro de Investigaciones en Oncología Molecular del Hospital de Amor, bajo la dirección de Reis.

El modelo de resistencia que los investigadores crearon se encuentra en este momento siendo sometido a un proceso de perfeccionamiento en colaboración con el Instituto de Investigaciones Energéticas y Nucleares (Ipen), en Brasil, y con la Universidad de Alabama, en Estados Unidos.

En el futuro, podrá dar origen a un test específico para la detección de resistencia al fármaco de los tumores de cabeza y cuello. De evolucionar hacia esa fase, el estudio podrá llevarse a cabo en asociación con el A.C. Camargo Cancer Center de São Paulo, en donde se trata a algunos pacientes con cetuximab.

El próximo paso de la investigación consiste en validar estos hallazgos en modelos animales y en pacientes refractarios a la terapia con cetuximab. Asimismo, en estudios futuros, podrán testearse regímenes de combinaciones de cetuximab con otros agentes terapéuticos.

Puede leerse el artículo intitulado Comprehensive Molecular Landscape of Cetuximab Resistance in Head and Neck Cancer Cell Lines en el siguiente enlace: www.mdpi.com/2073-4409/11/1/154/htm.