Dilucidan a nivel celular cómo preserva la aptitud física en el envejecimiento la práctica de ejercicios

Mediante experimentos con nematodos, investigadores de la Universidad de São Paulo, en Brasil, demostraron que los beneficios musculares que se obtienen al ejercitarse están directamente ligados a procesos que transcurren en las mitocondrias, los orgánulos que les suministran su energía a las células. Estos hallazgos aportan pistas para el desarrollo de fármacos

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Existe un consenso entre los especialistas que indica que la práctica regular de ejercicios físicos es fundamental para asegurarse una calidad de vida y la longevidad. Sin embargo, aún es poco lo que se sabe acerca de cómo influye este hábito en el funcionamiento de las células musculares. Un nuevo estudio realizado en el Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB-USP), en Brasil, ayuda a entender a nivel celular de qué manera la actividad física hace su aporte al mantenimiento de la aptitud física incluso durante el envejecimiento.

De acuerdo con este trabajo, que contó con el apoyo de la FAPESP y salió publicado en la revista The Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), la respuesta está en las mitocondrias. Estos importantes componentes celulares, encargados de suministrarles energía a las células, se remodelan constantemente merced a un fenómeno denominado dinámica mitocondrial. Los referidos orgánulos pueden dividirse en dos o unirse a otros similares mediante procesos denominados fisión y fusión mitocondrial. Y con base en esta dinámica, se coordinan la distribución y la función de las centenas o miles de mitocondrias existentes en las células musculares.

Mediante la realización de experimentos con un organismo modelo muy sencillo, el gusano de suelo Caenorhabditis elegans, los investigadores observaron que, durante el envejecimiento, las mitocondrias fragmentadas (que son disfuncionales) se van acumulando en las células musculares. Pero cuando se practican ejercicios físicos regularmente en el transcurso de la vida, la frecuencia de mitocondrias fusionadas aumenta, lo que mejora tanto el metabolismo mitocondrial como el funcionamiento celular, y contribuye de este modo al mantenimiento de la fisiología muscular durante el envejecimiento.

“En este trabajo demostramos que, en los músculos, una sola sesión de ejercicios físicos induce rápidamente la fisión mitocondrial. Y enseguida después, tras un período de recuperación, se concreta la fusión mitocondrial. En tanto, las sesiones diarias realizadas lo largo de la vida favorecen la aparición de mitocondrias conectadas, que retardan así la fragmentación mitocondrial y el deterioro del acondicionamiento físico que se registran durante el envejecimiento. De este modo, los ejercicios físicos y la dinámica mitocondrial exhibieron una importante asociación con el mantenimiento de la función muscular durante la senescencia. Era la prueba de concepto que faltaba”, dice Julio Cesar Batista Ferreira, docente del ICB-USP y coordinador de la investigación.

En estudios anteriores, el grupo ya había demostrado que los ejercicios físicos actúan en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares promoviendo el surgimiento de mitocondrias fusionadas en el corazón (lea más en: agencia.fapesp.br/25906/).

Pero aún se hacía necesario entender de qué manera impacta la actividad física en el envejecimiento de organismos sanos. Y para ello los científicos optaron por emplear el nematodo C. elegans, considerado un excelente modelo experimental para estudios del envejecimiento (lea más en: agencia.fapesp.br/38446/).

“Es sumamente trabajoso y caro hacer un estudio sobre el envejecimiento mediante el seguimiento de individuos o con roedores durante años, a lo largo de toda la vida. La ventaja del C. elegans reside en que posee una serie de similitudes con los humanos, pero tiene un ciclo de vida de solo 25 días. De este modo, fue posible demostrar por primera vez qué sucede con un organismo que se ejercita en el transcurso de su vida y cuáles son los eventos celulares críticos que toman parte en ese proceso”, comenta Batista Ferreira.

Según el investigador, la dinámica mitocondrial es importante para mantener la cantidad y la calidad de las mitocondrias en las células, y, por consiguiente, el buen funcionamiento muscular. Mediante la acción de proteínas denominadas GTPasas, que “recortan” y “pegan” mitocondrias, se concretan la fusión o la fisión de esos orgánulos. “De este modo, en condiciones de estrés, las proteínas remueven la parte de las mitocondrias que no está funcionando para proceder a su destrucción y juntan la parte funcional con otras mitocondrias. En esta dinámica de fisión y fusión transcurre la segregación mitocondrial y el buen funcionamiento celular.”

Los resultados de este estudio indican que tanto la conectividad como el ciclo mitocondrial de fisión y fusión son esenciales para mantener la aptitud física y la capacidad de respuesta a los ejercicios durante el envejecimiento.

El protocolo de entrenamiento

Uno de los primeros pasos del estudio consistió en desarrollar un protocolo de ejercicios físicos para los gusanos. “Generalmente, estos organismos viven en medios sólidos [en la naturaleza viven en la tierra, y en los laboratorios de investigación, en gelatina]. Cuando los trasladamos al medio líquido, observamos que aumentan la frecuencia ondulatoria asociada a un mayor gasto energético, similar a lo que nos sucede a los humanos cuando nos ejercitamos”, comenta Batista Ferreira.

De este modo, los investigadores demostraron que la exposición diaria de los vermes al medio líquido redunda en una serie de adaptaciones fisiológicas y bioquímicas análogas a las que se observan en humanos y en roedores ejercitados. “Constatamos que cuando los gusanos se ejercitan en el trascurso de sus vidas, el proceso de fusión y fisión mitocondrial se mantiene íntegro durante la senescencia, al contrario de lo que sucede con los nematodos sedentarios, que acumulan mitocondrias fragmentadas y disfuncionales pasados los diez días de vida, cuando se los considera seniles. Los ejercicios regulares hacen que los gusanos tengan una mejor calidad de vida, cosa que medimos mediante la aplicación de diversos indicadores: de la función muscular, la movilidad, la ingestión de alimento y la resistencia a distintos tipos de estrés a lo largo de la vida. Todos los indicadores aparecen en mejores condiciones en los gusanos que se ejercitaron”, remarca.

Según Batista Ferreira, los nematodos que nadaron regularmente hasta la fase adulta, pero que se volvieron sedentarios durante la vejez, también exhibieron mejores indicadores en comparación con los que siempre fueron sedentarios. “Esto sucede porque existe una memoria celular creada por los estímulos diarios de la actividad física que depende del proceso de fisión y fusión mitocondrial y protege a esos organismos durante el envejecimiento”, explica.

Un envejecimiento acelerado

Mediante la aplicación de técnicas de ingeniería genética, los investigadores desconectaron los principales genes implicados en el proceso de “recortar” y “pegar” mitocondrias en los gusanos. Esta modificación genética ocasionó un envejecimiento acelerado y, para esos organismos, los ejercicios empezaron a tener un efecto tóxico, pues no se concretan así el remodelado, la segregación y la remoción de las mitocondrias disfuncionales. “Esto confirma la importancia de la dinámica mitocondrial tanto para la senescencia como para la práctica de actividades físicas”, afirma Batista Ferreira.

En una segunda parte del estudio, los científicos investigaron si el aumento de la longevidad viene acompañado de una mejora de la aptitud física en los gusanos. Para ello realizaron experimentos con linajes de vermes capaces de vivir hasta 40 días, merced a alteraciones puntuales en el genoma. Sorprendentemente, los ejercicios físicos tuvieron un efecto tóxico en cuatro de los cinco linajes de nematodos longevos testeados en el estudio.

“Pretendíamos entender si el aumento de la longevidad está asociado al mismo mecanismo de mejoría de la aptitud física y respuesta al ejercicio en el transcurso de la vida. Se trata de una cuestión crucial, dado que la población mundial vive cada vez más. Sin embargo, el estudio mostró que la longevidad no necesariamente está relacionada con la calidad de vida. Cabe recordar que no existe un correspondiente en humanos de esos gusanos genéticamente modificados que viven casi el doble que los vermes silvestres”, afirma Batista Ferreira en declaraciones concedidas a Agência FAPESP.

Un sensor metabólico

Solamente un linaje de gusanos longevos (entre los cinco estudiados) exhibió una mejoría de la aptitud física a lo largo de la vida. Ese linaje expresa una enzima llamada AMPK (las siglas en inglés de proteína cinasa activada por adenosín monofosfato) constitutivamente activa, que actúa como un sensor metabólico en las células, regulando la energía y el metabolismo mitocondrial. En líneas generales, la producción de esta proteína suele disminuir con el envejecimiento.

"En este experimento, solamente los nematodos que tenían AMPK activa durante toda la vida [merced a mutaciones efectuadas en laboratorio] vivieron y nadaron mejor durante más tiempo. Con todo, cuando desconectamos genéticamente las proteínas que regulan la dinámica mitocondrial, quedaron abolidos los efectos de la AMPK. En ese caso, los gusanos exhibieron una aptitud física menguada y, por consiguiente, un declive de la función muscular durante la vejez”, dice Batista Ferreira.

Los experimentos con la AMPK sugieren que la activación de esta enzima puede mimetizar algunos beneficios de los ejercicios mediante la regulación de la dinámica mitocondrial. “Los mecanismos de orientación para optimizar la fisión y la fusión mitocondrial, como así también la activación de la AMPK, pueden constituir estrategias prometedoras con miras a lograr un envejecimiento sano, mediante la mejoría de las funciones bioquímicas y contráctiles de los músculos”, comenta el investigador.

Batista Ferreira explica que los ejercicios físicos regulares contribuyen al envejecimiento sano, pues regulan los principales sistemas que fundamentan el buen funcionamiento celular, entre ellos la dinámica mitocondrial. “No obstante, sabemos que la práctica regular de actividades físicas aún es sumamente baja en la población. Por eso seguramente son necesarias políticas públicas que se basen en la información científica para estimular este hábito. Asimismo, no podemos olvidarnos de que las intervenciones farmacológicas capaces de controlar estos procesos poseen potencial para tratar diversas enfermedades asociadas al envejecimiento”, sostiene.

El grupo coordinado por Batista Ferreira en el ICB-USP ha desarrollado durante los últimos años una molécula llamada SAMβA, capaz de facilitar la fusión mitocondrial y mejorar por consiguiente la calidad de vida de animales con insuficiencia cardíaca (lea más en: agencia.fapesp.br/29855/). Actualmente, este compuesto pasa por pruebas preclínicas de seguridad y eficacia.

Puede leerse el artículo intitulado Exercise preserves physical fitness during aging through AMPK and mitochondrial dynamics en el siguiente enlace: www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2204750120.