El parásito de la leishmaniasis manipula las defensas del organismo para seguir replicándose

Los protozoos del género Leishmania alteran la forma de una proteína humana que normalmente induciría la muerte de las células infectadas y así debilitan la respuesta inflamatoria. Este descubrimiento, a cargo de científicos de la Universidad de São Paulo, en Brasil, salió publicado en la revista Nature Communications, y abre el camino hacia el diseño de nuevos tratamientos

Por André Julião  |  Agência FAPESP – En un estudio publicado en la revista Nature Communications, investigadores de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, demostraron de qué manera los protozoos del género Leishmania, causantes de la leishmaniasis, manipulan una proteína esencial para la defensa del organismo y siguen replicándose, lo que impide detener la infección.

Estos resultados aportan esperanza al desarrollo de nuevos tratamientos contra esta enfermedad, de la cual se reportan alrededor de 30 mil nuevos casos anuales, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), en gran medida en Brasil, y para la cual no existen medicamentos específicos.

La proteína en cuestión es la gasdermina D, elaborada por las células del sistema inmunitario innato de los humanos (el primero que entra en acción cuando se detecta la presencia de un patógeno), los macrófagos inclusive. Esta induce un proceso inflamatorio fundamental para la defensa del organismo contra los agentes infecciosos, tales como bacterias y parásitos.

“La gasdermina D es importante en la activación del inflamasoma, un complejo de proteínas que participa en el combate contra las infecciones. Observamos una activación del inflamasoma en biopsias de pacientes con la forma tegumentaria [cutánea y mucocutánea] de la leishmaniasis”, explica Keyla de Sá, autora principal del estudio, realizado durante su doctorado en la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP) con beca de la FAPESP.

La investigadora, quien actualmente realiza un posdoctorado en la Yale University, en Estados Unidos, explica que en los experimentos con macrófagos y con ratones infectados con Leishmania, la gasdermina D mostró una activación débil, que puede ser insuficiente cuando se trata de promover la muerte celular necesaria para combatir al parásito, lo que permite que la inflamación siga activa.

El proceso inflamatorio es el responsable del aspecto de las lesiones que la enfermedad provoca y que generan cicatrices y deformaciones, o incluso incapacidad física, según la parte del cuerpo que haya sido afectada.

Los experimentos mostraron que el parásito realiza por su cuenta una escisión alternativa de la gasdermina D (la molécula adquiere una forma estructural diferente), un proceso que inactiva a la proteína y le impide ejercer sus funciones inflamatorias. En otras infecciones, este proceso, conocido como escisión de la gasdermina D, está a cargo de las proteínas de los macrófagos, causa la muerte celular e impide que los agentes infecciosos sigan replicándose en su interior.

“Es sumamente interesante la manera en que estos parásitos modulan las funciones de los macrófagos, que son células especializadas en matar microbios. Este proceso permite que la Leishmania se mantenga en los hospedantes mamíferos durante años, en ocasiones durante toda la vida del individuo infectado”, remarca Dario Zamboni, coordinador del estudio, docente de la FMRP-USP e investigador asociado al Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP.

Este trabajo contó también con el apoyo de la Fundación en el marco de un proyecto coordinado por el investigador y con el del Centro Reino Unido-Brasil para el Estudio de la Leishmaniasis (JCPiL).

El inflamasoma

Los inflamasomas desencadenan la inflamación y el consiguiente combate contra los agentes infecciosos. En el trabajo publicado ahora, el grupo de científicos de la ciudad paulista de Ribeirão Preto analizó el rol del inflamasoma mediado por la proteína NLRP3, uno de los más comunes y mejor estudiados.

En otros trabajos, los investigadores habían mostrado la actuación de este complejo de proteínas en los casos graves de COVID-19, cuando se activa en exceso y genera la denominada tormenta de citoquinas, que puede ocasionar la muerte.

En esa oportunidad, los científicos pusieron a prueba exitosamente en animales y en células humanas un medicamento que inhibe la acción del inflamasoma, que en el futuro podrá administrárselo a pacientes con COVID-19 grave (lea más en: agencia.fapesp.br/34747/ y agencia.fapesp.br/39852/).

“Ahora contamos con datos que en el futuro podrán permitir poner a prueba el mismo fármaco o algún otro en los casos más severos de leishmaniasis tegumentaria, cuando la inflamación es muy exacerbada. No obstante, es necesario mantener la cautela, pues en los casos menos graves de la enfermedad el proceso inflamatorio inducido por el inflamasoma puede ser importante para controlarla”, explica Zamboni.

Las pruebas se realizaron con cuatro de las especies más comunes del protozoo, que causan la leishmaniasis tegumentaria: Leishmania amazonensis, L. mexicana, L. major y L. braziliensis.

La leishmaniasis, que además de su forma tegumentaria surge también en su forma visceral, cuando ataca los órganos internos, es una de las 20 enfermedades tropicales desatendidas. Estas dolencias afectan fundamentalmente a los países tropicales, y acometen a las personas pobres.

En 2021, la OMS puso en marcha un plan de erradicación de algunas de ellas y la disminución drástica de casos de otras para el año 2030. Estas acciones contemplan la creación de nuevos medicamentos, toda vez que los actuales, cuando existen, son normalmente tóxicos y provocan efectos colaterales, lo que lleva a la interrupción del tratamiento (lea más en portugués, en: agencia.fapesp.br/35136/).

Puede accederse a la lectura del artículo intitulado Gasdermin-D activation promotes NLRP3 activation and host resistance to Leishmania infection en el siguiente enlace: www.nature.com/articles/s41467-023-36626-6.