En las imágenes situadas a la izquierda, el hongo Aspergillus fumigatus expuesto durante 48 horas a la acción de los antifúngicos tradicionales caspofungina (arriba) y voriconazol (abajo). A la derecha, una combinación de los fármacos con el brilacidin eliminó a la mayor parte de los hongos (foto: archivo de los investigadores)
Un nuevo compuesto posee acción contra hongos resistentes combinado con fármacos existentes en el mercado
La combinación de antifúngicos con brilacidin, una sustancia que se está sometiendo a ensayos clínicos para otras afecciones, eliminó la infección pulmonar en animales. Este posible medicamento por sí solo sirvió para tratar una enfermedad fúngica de la córnea que afecta a millones de personas en el mundo
Un nuevo compuesto posee acción contra hongos resistentes combinado con fármacos existentes en el mercado
La combinación de antifúngicos con brilacidin, una sustancia que se está sometiendo a ensayos clínicos para otras afecciones, eliminó la infección pulmonar en animales. Este posible medicamento por sí solo sirvió para tratar una enfermedad fúngica de la córnea que afecta a millones de personas en el mundo
En las imágenes situadas a la izquierda, el hongo Aspergillus fumigatus expuesto durante 48 horas a la acción de los antifúngicos tradicionales caspofungina (arriba) y voriconazol (abajo). A la derecha, una combinación de los fármacos con el brilacidin eliminó a la mayor parte de los hongos (foto: archivo de los investigadores)
Por André Julião | Agência FAPESP – Un estudio realizado en la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, revela que el brilacidin, un nuevo fármaco sometido a pruebas contra afecciones que van desde la infección cutánea provocada por bacterias hasta el COVID-19, puede eliminar a las cepas resistentes de hongos cuando se lo combina con dos tipos de antifúngicos disponibles en el mercado.
La nueva potencial aplicación de este medicamento, ahora patentada y descrita en la revista Nature Communications, fue un descubrimiento realizado por investigadores de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP) con el apoyo de la FAPESP.
El problema de la resistencia a los medicamentos constituye un desafío reconocido por la Organización Mundial de la Salud (OMS), pero el proceso de desarrollo de un nuevo fármaco es sumamente caro y lento.
“Por eso procuramos detectar la actividad antifúngica de moléculas químicas conocidas, pero que hasta ahora no se habían estudiado con relación a sus efectos en el control del crecimiento de hongos. En esre caso, empezamos explorando 1.400 compuestos químicos hasta llegar a este”, comenta Thaila Fernanda dos Reis, posdoctoranda en la FCFRP-USP y autora principal del artículo.
Merced al uso de diferentes métodos, los investigadores arribaron a la conclusión de que la combinación de el brilacidin con dos fármacos antifúngicas distintos (caspofungina o voriconazol) posee la capacidad de eliminar a las cepas resistentes de diversas especies de hongos que provocan infecciones en humanos, como el Aspergillus fumigatus, el agente causante de la aspergilosis pulmonar invasiva.
La aspergilosis es una infección común entre pacientes internados en unidades de terapia intensiva (UTI), que puede matar a entre el 60 % y el 90 % de los individuos. Afecta también pacientes con un cierto grado de compromiso inmunitario, como quienes se están sometiendo a tratamientos oncológicos (lea más en: agencia.fapesp.br/39542/ y agencia.fapesp.br/36077/).
Aparte de las combinaciones con antifúngicos para infecciones pulmonares, el brilacidin bloqueó por sí solo el crecimiento del A. fumigatus y el desarrollo de la enfermedad en un modelo animal de queratitis, una infección que afecta a la córnea.
Esta enfermedad ocular afecta a entre 1 y 2 millones de personas por año en el mundo, sobre todo en los países tropicales con gran actividad agrícola. En Estados Unidos y otros países desarrollados, el uso de lentes de contacto contaminados con hongos constituye el principal factor de riesgo.
El mecanismo de acción
La resistencia a los medicamentos ocurre cuando un microorganismo (un hongo, una bacteria o un virus) encuentra una forma de sobrevivir y seguir multiplicándose aun en presencia de un fármaco que debería contener su crecimiento.
Por eso es importante contar con opciones de fármacos que actúen de diversas formas sobre el patógeno, con el fin de eliminar la infección incluso cuando la cepa es resistente a alguna droga. Con todo, mientras que existen nueve tipos de antibacterianos, hay tan solo cuatro tipos de antifúngicos disponibles comercialmente.
La caspofungina, por ejemplo, es un antifúngico disponible desde hace bastante tiempo en el mercado. Su mecanismo de acción consiste en que inhibe la síntesis de la pared celular, una estructura que recubre la membrana plasmática y que mantiene la integridad de la célula fúngica.
Pero, cuando entra en contacto con el fármaco, el hongo suele activar un sistema de reparación que esquiva la acción del mismo y le permite sobrevivir en su presencia. De allí el potencial de la combinación entre la caspofungina y el brilacidin. En las pruebas, la presencia de la nueva molécula desactivó el sistema de reparación activado por la caspofungina.
“La caspofungina no mata al hongo A. fumigatus, pero obstaculiza su multiplicación. Eso suele ser suficiente como para que el sistema inmunitario del hospedante controle la infección, pero no siempre es así. Por ello es importante identificar drogas capaces de actuar en sinergia con ella. Una de las opciones consistiría en crear un único medicamento que congregase simultáneamente a la caspofungina y el brilacidin, de manera tal que pudiesen actuar juntos”, resume Gustavo Henrique Goldman, docente de la FCFRP-USP y coordinador delo estudio.
Los superhongos
Otra ventaja de el brilacidin reside en que su combinación con la caspofungina o con el voriconazol mostró acción contra distintas especies de hongos.
En las pruebas con modelos animales, aparte de A. fumigatus, la combinación de el brilacidin con caspofungina fue eficaz al inhibir a otras especies fúngicas como Candida albicans, Candida auris y Cryptococcus neoformans.
Algunas de estas cepas, llamadas “superhongos” debido a su alta resistencia a los medicamentos, han sido responsabilizadas por infecciones hospitalarias graves. En los últimos tiempos se han vuelto más comunes debido a la gran cantidad de hospitalizaciones en Unidades de Terapia Intensiva (UTI) ocasionadas por la pandemia de COVID-19 (lea más en: agencia.fapesp.br/40193/ y agencia.fapesp.br/36131/).
A su vez, la acción sinérgica de el brilacidin con el voriconazol fue eficaz tanto contra A. fumigatus como contra Mucorales, un hongo que existe fundamentalmente en la India y Pakistán y que causa graves deformaciones en el rostro.
No obstante, para que sus efectos se comprueben en humanos, es necesario realizar ensayos clínicos. Junto con la empresa propietaria de la patente de el brilacidin, la estadounidense Innovation Pharmaceuticals Inc. (IPI), los científicos se encuentran ahora abocados a la búsqueda de una empresa brasileña que pueda licenciar el medicamento en el país y hacerse cargo de los ensayos clínicos necesarios para verificar dichos efectos y, de tener éxito, sacar el fármaco al mercado.
Este trabajo se extendió también en el marco de otro proyecto apoyado por la FAPESP.
Puede leerse el artículo intitulado A host defense peptide mimetic, brilacidin, potentiates caspofungin antifungal activity against human pathogenic fungi en el siguiente enlace: www.nature.com/articles/s41467-023-37573-y.
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