Mutação genética leva à puberdade precoce associada a distúrbios neurológicos, mostra estudo

Pesquisadores da USP e colaboradores estrangeiros analisaram mais de 400 pacientes e identificaram associação entre o distúrbio endócrino e a presença de alterações no gene MECP2, que codifica proteína importante para o desenvolvimento neuronal

Julia Moióli | Agência FAPESP – Embora ainda seja um distúrbio considerado raro, a puberdade precoce central (PPC) vem aumentando nas últimas décadas em todo o mundo – tanto por fatores ambientais, como a exposição a compostos químicos que interferem no sistema endócrino (por exemplo, bisfenol A, fitoestrógenos, ftalatos e mercúrio), quanto pela melhora no diagnóstico e na acessibilidade ao tratamento.

O problema está relacionado com a ativação antecipada do “relógio biológico” causada pela secreção de hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH). O tratamento é feito com compostos análogos do GnRH, ou seja, substâncias semelhantes ao hormônio natural produzido no hipotálamo, que se ligam aos receptores e impedem sua ação. Um dos poucos estudos populacionais sobre o tema foi feito na Dinamarca em 2005 e apontou incidência de cinco casos a cada 10 mil meninos e de 20 a 23 casos a cada 10 mil meninas.

Uma causa genética para o distúrbio foi revelada por pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FM-USP) e colaboradores estrangeiros em estudo publicado na revista The Lancet Diabetes & Endocrinology. No artigo, os autores descrevem a presença de mutações no gene MECP2 – que codifica uma proteína de mesmo nome importante para o desenvolvimento neuronal – em crianças com puberdade precoce central com ou sem anormalidades neurológicas consideradas leves, como autismo e microcefalia. Até então, esse tipo de alteração genética havia sido observado apenas em pessoas com a chamada síndrome de Rett, um distúrbio neurológico grave que impede a fala e a locomoção.

Com apoio da FAPESP, a equipe analisou um grupo de 404 crianças (meninas com menos de 8 anos e meninos com menos de 9 anos com sinais puberais progressivos) e encontrou mutações no gene MECP2 em sete meninas que não tinham anormalidades neurocognitivas significativas ou apresentavam quadros considerados leves – bem distintos da síndrome de Rett. Adicionalmente, um estudo com camundongos mostrou que o gene aparece bem expresso nos neurônios responsáveis por produzir o GnRH no hipotálamo, que regulam o início da puberdade.

Aconselhamento genético e novos tratamentos

“Cerca de 75% dos casos de puberdade precoce central são considerados esporádicos – ou seja, não familiares – e nós encontramos neles uma causa genética”, comenta Ana Pinheiro Machado Canton, autora do estudo e pesquisadora da FM-USP. “O trabalho traz, portanto, mais um fator causal a ser estudado e avaliado, inclusive com aconselhamento genético e acompanhamento de desenvolvimento metabólico, psicológico e reprodutivo, beneficiando crianças e famílias.”

A cientista destaca ainda a importância dos resultados para o estudo de novas abordagens terapêuticas. “Apesar de o tratamento já existir e ser muito efetivo, toda vez que identificamos fatores dessa magnitude abrimos também um novo foco de estudo e pesquisa”, diz.

O grupo pretende, por exemplo, avaliar mais pacientes e investigar por quais mecanismos a proteína MECP2 regula o início da puberdade.

O trabalho recentemente publicado foi feito em parceria com pesquisadores de universidades britânicas (Queen Mary, Oxford, Imperial College London e Cambridge), norte-americana (Universidade Harvard), francesa (Universidade de Paris) e espanholas (Autônoma de Madri, de Sevilla e Virgen de la Arrixaca).

O artigo Rare variants in the MECP2 gene in girls with central precocious puberty: a translational cohort study pode ser lido em: www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(23)00131-6/fulltext.