Asocian la baja actividad de una enzima al desarrollo de la microcefalia en la prole con zika

Científicos brasileños demostraron que la función de la proteína Ndel1 –importante en la diferenciación y en la migración de neuronas– disminuye en el cerebro de ratones infectados con el virus de esta dolencia durante la gestación. En el futuro, este hallazgo podrá servir de biomarcador para el diagnóstico precoz del síndrome congénito asociado a esta infección

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Un estudio publicado en el Journal of Neurochemistry revela que ratones infectados con el virus del Zika durante la gestación que desarrollaron microcefalia exhiben una menor actividad de una enzima llamada Ndel1, importante en los procesos de proliferación, diferenciación y migración de las neuronas durante el desarrollo embrionario.

Este descubrimiento, que ya ha sido patentado, podrá servir de base en el futuro para el desarrollo de un biomarcador destinado al diagnóstico precoz de la microcefalia en los bebés infectados con el virus del Zika durante el período embrionario.

“No contamos con buenos biomarcadores para el diagnóstico precoz [aún en la fase embrionaria] del síndrome congénito asociado a la infección con el virus del Zika. El descubrimiento de esta relación entre la actividad enzimática y el tamaño encefálico es tan solo el principio del camino, pero aporta muchas esperanzas. Actualmente, el diagnóstico se ciñe a medir el tamaño del cerebro mediante ecografía o tomografía. O se basa en las mediciones imprecisas de la circunferencia del cráneo al nacer, cuando las posibilidades de revertir el cuadro son escasas”, comenta la coordinadora de la investigación, Mirian Hayashi, de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), en Brasil. Hayashi es docente del Departamento de Farmacología de la Escuela Paulista de Medicina (EPM) de la Unifesp.

Esta investigación, que contó con el apoyo de la FAPESP, se llevó a cabo en colaboración con el grupo encabezado por Patrícia Garcez en la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ). Los resultados también indicaron los efectos positivos del tratamiento con interferón beta, un fármaco que se emplea contra la esclerosis múltiple y que se ha probado en animales infectados con el virus del Zika. En los experimentos con ratones, este medicamento evitó problemas en el desarrollo neuronal, aparte de restablecer la actividad de la enzima Ndel1 a niveles similares a los registrados en roedores no infectados.

Un modelo experimental

El equipo analizó la actividad de Ndel1 en animales infectados con el virus del Zika. El modelo experimental, desarrollado por los científicos de la UFRJ, hizo que los investigadores correlacionasen la infección con la actividad enzimática y la acción del interferón beta en diferentes etapas del desarrollo embrionario, a los efectos de determinar así los riesgos de que surjan trastornos en el neurodesarrollo.

“Observamos que la infección está asociada a una disminución de la actividad de la enzima Ndel1 en el encéfalo de los animales. Pudimos variar las condiciones, como la de inyectar el virus en los ventrículos de los embriones aún en el útero de la madre, por ejemplo. También variamos la carga viral y los distintos estadios de desarrollo embrionario, lo que sugiere que la actividad enzimática posee un excelente poder diagnóstico”, afirma João Nani, becario de la FAPESP y coautor del estudio.

El investigador subraya a su vez que una baja actividad de la enzima no necesariamente significa que haya una menor expresión o una menor cantidad proteica de la misma. “En este estudio, sugerimos que la actividad enzimática puede estar relacionada con dos factores: la rotura de sustancias químicas elaboradas por células cerebrales [la escisión de neuropéptidos, un tema que aún debe comprobarse en estudios in vivo] o la capacidad de la referida enzima para interactuar con otras proteínas. Esta es una enzima de gran interacción con proteínas importantes, y la merma de su actividad puede alterar dinámicas moleculares también importantes”, dice.

La infección materno-fetal

Tal como lo recuerda Hayashi, la infección causada por el virus del Zika durante la gestación puede causar una serie de malformaciones en la prole, entre ellas la microcefalia. No obstante, cabe destacar que un conjunto de diversos factores puede causar tanto la microcefalia como otros daños cerebrales durante el embarazo, y el mismo incluye a los desencadenados por infecciones tales como la toxoplasmosis, la rubeola y las provocadas por el citomegalovirus y el herpes simple, por ejemplo.

“¿Por qué decidimos investigar esta enzima en casos de infecciones causadas por el virus del Zika? Porque constituye un excelente modelo para infecciones materno-fetales en general. Sabemos que la infección tiende a disparar una serie de respuestas y, en el embarazo, esto puede ocasionar complicaciones en la embriogénesis”, explica.

Los investigadores comentan que se está estudiando mucho la enzima Ndel1, sobre todo debido a su importancia en el desarrollo neurológico y en enfermedades tales como la esquizofrenia y la depresión. Sucede que, tal como lo remarca Hayashi, la misma se encuentra asociada a la formación de complejos en el citoesqueleto intracelular de las neuronas y en la proliferación, la diferenciación y la migración de las neuronas durante la embriogénesis, que son procesos cruciales para la formación del cerebro.

Han quedado demostrados ejemplos de esta interacción con las proteínas del citoesqueleto, tal como es el caso de su asociación con la proteína LIS1, que deriva en una enfermedad llamada lisencefalia o cerebro liso, cuando el bebé nace sin las circunvoluciones o giros corticales. La Ndel1 constituye también uno de los principales elementos de ligazón del gen de susceptibilidad a padecer la esquizofrenia más estudiado, denominado DISC1 (Disrupted-in-Schizophrenia 1).

Los estudios anteriores demostraron también que las mutaciones en el gen NDE1 (que codifica a una proteína similar a Ndel1 llamada NDE1) quedaron asociadas a los casos graves de microcefalia. Experimentos con modelos animales dejaron en evidencia que la inactivación del gen NDE1 o de la enzima Ndel1 inhibe la migración neuronal al comienzo de la formación embrionaria.

“Demostramos también la existencia de una actividad significativamente menor de la Ndel1 en personas que tienen el primer episodio de psicosis sin tratamiento previo con antipsicóticos y en pacientes con esquizofrenia crónica medicados. Esto sugiere –aunque todavía no ha sido posible comprobarlo− la existencia de la actividad de la enzima Ndel1 como un potencial biomarcador de los estadios iniciales y de resistencia al tratamiento en la esquizofrenia”, afirma Hayashi.

Puede leerse el estudio intitulado Assessing the role of Ndel1 oligopeptidase activity in congenital Zika syndrome: Potential predictor of congenital syndrome endophenotype and treatment response en el siguiente enlace: onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jnc.15918.