Científicos brasileños analizan en detalle lesiones causadas por la fiebre amarilla en el corazón

Un estudio muestra por primera vez el sustrato anatómico de las arritmias que ocurren en quienes padecen esta enfermedad

Por Ricardo Muniz  |  Agência FAPESP – Para rellenar las lagunas en el conocimiento de la fiebre amarilla (FA), un grupo de científicos brasileños vinculados al Departamento de Patología de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP), al Hospital de Clínicas (HC, el complejo hospitalario administrado por la FM-USP), al Instituto del Corazón (InCor, ligado al HC), y al Instituto de Infectología Emílio Ribas (IIER) decidieron estudiar la patogenia de las lesiones cardíacas en la enfermedad. El referido equipo estuvo coordinado por Fernando Rabioglio Giugni, médico cardiólogo, y por Amaro Nunes Duarte-Neto, médico infectólogo y patólogo, ambos de la FM-USP. “Aún no existe un tratamiento específico para la FA, es decir que a los pacientes se les brinda soporte en terapia intensiva: transfusión sanguínea, ventilación mecánica y tratamiento de las convulsiones; y los casos graves presentan una alta mortalidad, superior al 35 %”, advierte Rabioglio Giugni. La referida investigación contó con el apoyo de la FAPESP en el marco del Proyecto Temático “MODAU – Utilización de modernas técnicas de autopsia en la investigación de enfermedades humanas”.

En un artículo publicado recientemente en el periódico EBioMedicine (una de las publicaciones de acceso abierto de la tradicional revista médica británica The Lancet), los autores describen minuciosamente datos clínicos y de laboratorio, y aspectos macro y microscópicos del tejido cardíaco como resultado de las autopsias de casos fatales de FA realizadas durante la epidemia que se desató a finales del año 2017, y que se extendió hasta el año 2019 en el estado de São Paulo, la mayor registrada en el siglo XXI hasta ahora. Durante dicho período, el HC y el IIER fueron los hospitales de referencia para el tratamiento de la enfermedad en el área metropolitana de São Paulo.

El virus de la FA afecta especialmente al hígado y causa en entre el 5 % y el 30 % de los casos hepatitis aguda grave debido a lesiones directas en las células hepáticas, los hepatocitos. La hepatitis de la FA puede ser fulminante, con los pacientes padeciendo náuseas y vómitos, con la piel y las mucosas de coloración amarillenta (ictericia), alteraciones hemorrágicas (hemorragias en las mucosas, en el tracto gastrointestinal, pulmonares y cerebrales) y coma hepático.

Pero aparte del hígado, otros órganos también son acometidos en la FA, tales como los riñones, el cerebro, los pulmones, el bazo, el páncreas y el corazón. Aún existe escaso conocimiento acerca de cómo actúa el virus de la FA en dichos órganos para causar las lesiones. Se sabe por ejemplo que los pacientes con fiebre amarilla padecen hipotensión refractaria (choque) y en los casos graves arritmias cardíacas, entre ellas la bradicardia (tal arritmia, que sucede mientras que el paciente tiene fiebre, fue descrita a mediados del siglo XIX por el médico estadounidense Jean Charles Faget, razón por la cual se le asignó el epónimo de “signo de Faget”).

Los descubrimientos

Los principales hallazgos de los autores fueron la hipertrofia de las células del músculo cardíaco (un 93,2 %), alteraciones en el endotelio vascular (las células que revisten la parte interna de los intersticios, responsable de la integridad de los vasos y del equilibrio de la coagulación de la sangre) en el 91,8 % de los casos que causan hemorragias, edema y microtrombosis en el corazón, destrucción de células cardíacas (un 68,5 %), miocarditis viral (un 12,3 %), y miocarditis secundaria causada por bacterias y hongos en un 6,8 %. El sistema de conducción cardíaco, que genera el estímulo eléctrico que promueve a su vez la contracción y el ritmo cardíaco, estaba alterado (hemorragias, edema e inflamación) en 8 casos examinados, lo que demostró por primera vez el sustrato anatómico de las arritmias ocurridas en la FA humana.

Mediante la aplicación de modernas técnicas de biología molecular, se detectó el ARN del virus de la FA en el 95,7 % de los casos, como así también antígenos del virus en las células endoteliales y en células inflamatorias, lo cual indica una acción directa del virus en el tejido cardíaco. Las principales células inflamatorias halladas en los casos con miocarditis fueron los macrófagos activados. Entre los diversos mediadores inflamatorios investigados vía proteómica, cobró relieve la proteína 10 inducida por interferón gamma (también conocida como IP-10 o CXCL-10), una quimioquina producida por los macrófagos que atrae a otras células inflamatorias hacia el lugar de la lesión causada por el virus. Se han descrito altos niveles de esa quimioquina en pacientes con COVID-19, dengue y zika, y los mismos han sido asociados a un peor pronóstico.

“La importancia de este trabajo reside en que podemos entender mejor qué sucede en el corazón de los pacientes con FA grave y con reacciones vacunales graves, pues dichas alteraciones pueden ser enmascaradas o subestimadas debido a la hepatitis fulminante típica de la enfermedad”, explica Duarte-Neto. La lesión miocárdica es frecuente en la FA grave debido a mecanismos multifactoriales que incluyen el daño directo mediado por el virus, la lesión de células endoteliales y la respuesta inflamatoria (miocarditis). “Con esta comprensión, es posible implementar medidas diagnósticas y terapéuticas tendientes a prevenir y tratar la lesión cardíaca de la FA”, añade el especialista.

La figura A muestra una hemorragia y edema (flechas) cerca del sistema de conducción cardíaco (asterisco), que genera y conduce el estímulo eléctrico cardíaco (tinción tricrómica de Masson); la figura B retrata la presencia de macrófagos activados que expresan el antígeno CD68+ (flechas) entre las fibras especializadas del sistema de conducción cardíaco (inmunohistoquímica). Estas alteraciones vasculares (edema y hemorragia) e inflamatorias (infiltración cardíaca por células inmunitarias) inducidas por el virus de la fiebre amarilla causan trastornos en el ritmo cardíaco (arritmias)/Crédito de la imagen: Duarte-Neto & Giugni

Una enfermedad reemergente

Alrededor de 700 casos de FA se notificaron en el estado de São Paulo entre 2017 y 2019, con 232 defunciones (un 33,3 %). Diversos factores contribuyeron para el establecimiento de la epidemia, tales como alteraciones ambientales y la expansión de las áreas urbanas hacia zonas de Bosque Atlántico en donde se registraba un aumento de la circulación viral, con individuos no inmunizados internándose en el monte.

Actualmente se considera que la FA es una enfermedad reemergente en Brasil y en Latinoamérica, con recomendación de vacunación en todo el territorio brasileño. Así y todo, hay también un contingente muy grande de personas susceptibles no inmunizadas, especialmente en las áreas urbanas no endémicas y altamente pobladas, que pueden padecer las epidemias causadas por la expansión del virus en el territorio nacional, tal como sucedió en São Paulo y en todo el sudeste de Brasil durante las epidemias de finales de la década de 2010.

La enfermedad posee dos formas de transmisión: la silvestre, en la cual el hombre se infecta a través de las picaduras de los mosquitos Haemagogus y Sabethes infectados con el virus de la FA, y la forma urbana transmitida por el mosquito Aedes. La epidemia de São Paulo de 2017-2019 fue considerada como selvática. Existe también una tercera forma de FA, que es la fiebre amarilla vacunal (o “enfermedad viscerotrópica asociada a la vacuna 17DD”), que es una reacción grave que algunos raros individuos pueden manifestar a la cepa atenuada del virus de la FA contenida en la vacuna.

Puede leerse el artículo intitulado Understanding yellow fever-associated myocardial injury: an autopsy study, firmado por Fernando Rabioglio Giugni, Vera Demarchi Aiello, Caroline Silverio Faria, Shahab Zaki Pour, Marielton dos Passos Cunha, Melina Valdo Giugni, Henrique Trombini Pinesi, Felipe Lourenço Ledesma, Carolina Esteves Morais, Yeh-Li Ho, Jaques Sztajnbok, Sandra de Morais Fernezlian, Luiz Fernando Ferraz da Silva, Thais Mauad, Venâncio Avancini Ferreira Alves, Paulo Hilario do Nascimento Saldiva, Leila Antonangelo, Marisa Dolhnikoff y Amaro Nunes Duarte-Neto, en el siguiente enlace: www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(23)00376-6/fulltext#%20.