La importancia de la secuenciación genética en el diagnóstico de los trastornos del crecimiento

Al analizar datos de 115 niños con condiciones consideradas sindrómicas, en las cuales existen varios síntomas asociados, investigadores de la Universidad de São Paulo, en Brasil, observaron una alta incidencia de alteraciones genéticas superpuestas. Según los autores, la identificación de las mutaciones permite poner en práctica un abordaje terapéutico más preciso

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – En un artículo publicado en el The Journal of Pediatrics, científicos de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, describen el caso de un niño de nueve años que arribó al hospital con una amplia gama de síntomas y condiciones que enredaron el diagnóstico: baja estatura, formación incompleta del esmalte dental (hipoplasia), discapacidad intelectual moderada, retraso en el habla, asma, historial de infecciones recurrentes durante la primera infancia y niveles levemente alterados de la glucemia.

Mediante la implementación de una estrategia conocida como secuenciación del exoma –con la cual se analiza únicamente la parte del genoma que codifica proteínas–, el equipo de salud identificó mutaciones en dos genes: el GCK y el BCL11B. De este modo, el chico fue diagnosticado con diabetes monogénica y síndrome de anormalidades de los linfocitos T, dos enfermedades raras. Este descubrimiento de la causa precisa del problema y la constatación de una alteración glucémica transformaron significativamente la conducta terapéutica.

Este es uno de los seis casos de trastornos del crecimiento sindrómico con diagnósticos genéticos múltiples (dos o más condiciones genéticas distintas en un mismo paciente) descritos en el estudio, realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la USP (FM-USP) con el apoyo de la FAPESP.

“Estas tecnologías se han venido mostrando como herramientas útiles para disminuir lo que denominamos odisea diagnóstica: casos en los cuales los pacientes pasan muchos años sin saber exactamente qué tienen. Hace diez años, el costo de una secuenciación de exoma era de alrededor de 10.000 reales en la red privada de salud. Hoy en día ese valor ha caído a 4.000 reales. Por supuesto que aún se trata de test caros, pero son esenciales para arribar al diagnóstico y al tratamiento precisos”, sostiene Alexander Augusto de Lima Jorge, uno de los autores principales del artículo.

Durante el trabajo, el equipo secuenció el exoma de 115 individuos con trastornos del crecimiento sindrómicos de causas no establecidas. De los 63 que obtuvieron un diagnóstico basado en el análisis genético, un 9,5 % –una proporción mucho más alta que la detectada en el marco de estudios anteriores– tenía un diagnóstico múltiple.

“Son casos en los cuales aparecen dos o más condiciones raras monogénicas en una misma persona. Esto vuelve muy difícil arribar al diagnóstico, fundamentalmente si el mismo se realiza únicamente con base en la evaluación clínica. Este hallazgo muestra la necesidad de valerse de pruebas genéticas amplias con esos pacientes, con la secuenciación completa del exoma o del genoma. Solamente así es posible detectar las enfermedades raras que explican cuadros tan diversos”, añade De Lima Jorge.

Según el investigador, debido a que hay una cantidad muy elevada de enfermedades raras –y los trastornos del crecimiento forman parte de las mismas–, existe una dificultad natural para identificarlas. Se estima que entre el 5 % y el 10 % de la población mundial padece alguna de ellas.

De Lima Jorge destaca que la baja y la alta estatura constituyen hallazgos clínicos, pero no así un diagnóstico. “Pueden tener causas externas, tales como infecciones o desnutrición. De todos modos, ambas condiciones poseen una fuerte causa genética. Entre los niños sanos, que exhiben tan solo una baja o una alta estatura como única manifestación, lo más probable es que exista una base poligénica [diversas variantes genéticas combinadas con influjo sobre la altura]. En tanto, en los casos de baja y alta estatura sindrómica –es decir, acompañadas de otros hallazgos, tales como déficit intelectual, sordera, espectro autista o malformaciones–, existen mayores posibilidades de que haya alteraciones en uno o más genes que puedan justificar ese fenotipo complejo”, afirma.

Con base en estos resultados, los investigadores abogan por el reconocimiento de múltiples diagnósticos genéticos como una posibilidad en casos complejos de trastornos del crecimiento, lo que abre una nueva perspectiva para el tratamiento y para la asesoría genética de los pacientes afectados, y se erige como un desafío al sentido común de la medicina de intentar encajar todos los hallazgos en un único diagnóstico.

En el artículo, los investigadores afirman que el desarrollo de técnicas de secuenciación de última generación, como la secuenciación completa del exoma o del genoma, dispensó la necesidad de arribar a un gen único posible en la evaluación genética. Esta particularidad se mostró útil en el ambiente de investigación para descubrir nuevos genes asociados a enfermedades, para el estudio de condiciones que exhiben una alta heterogeneidad genética y para pacientes con características sindrómicas complejas, que es cuando no se obtiene el diagnóstico mediante los abordajes clínicos y genéticos tradicionales.

Entre los retos que señala el investigador se encuentran el costo aún elevado de los test genéticos y el hecho de que en la actualidad la secuenciación del exoma tiene aproximadamente un 50 % de éxito en el diagnóstico de casos complejos. Es decir que la mitad de los pacientes sometidos a este tipo de análisis seguirá sin contar con un diagnóstico conclusivo.

Puede leerse el artículo intitulado Exome Sequencing Identifies Multiple Genetic Diagnoses in Children with Syndromic Growth Disorders en el siguiente enlace: www.jpeds.com/article/S0022-3476(23)00705-9/fulltext#%20.

* Imágenes de Vecteezy