Pesquisa ajuda a entender a dor associada a infecções virais

Por meio de experimentos com camundongos infectados com o vírus do herpes, cientistas identificaram um sensor imunológico que – ao reconhecer fragmentos virais – ativa neurônios responsáveis pela dor, independentemente da inflamação; descoberta abre caminho para novos tratamentos analgésicos

Luciana Constantino | Agência FAPESP – Estudo publicado na revista Brain, Behavior, and Immunity pode ajudar a entender melhor a dor associada a infecções provocadas por vírus e, com isso, abrir caminhos para novos tratamentos analgésicos. O artigo mostra que o reconhecimento de certos ácidos nucleicos, como o DNA viral, por um sensor imunológico chamado STING – presente nos neurônios responsáveis pela detecção da dor (os nociceptores) – pode ativar um canal conhecido por mediar a sensação de dor.

Analisando camundongos infectados com HSV-1, um vírus “parente” do Varicella zoster (causador da catapora e do herpes-zóster), os cientistas constataram que a ausência de STING nos nociceptores resultou em uma redução significativa da dor, sem afetar a inflamação ou a carga viral.

Esse resultado sugere que a sinalização do sensor imunológico está diretamente ligada à dor, independentemente da inflamação. Os cientistas acreditam que a descoberta pode ser relevante também para outras infecções virais, incluindo o SARS-CoV-2 (causador da COVID-19), cuja interação do vírus com STING e sua associação com a dor foram recentemente relatadas.

Frequentemente, a dor é um dos indicadores iniciais de uma infecção viral, mas os processos pelos quais ela é induzida ainda têm lacunas para a ciência. As células imunológicas normalmente reconhecem os ácidos nucleicos virais, que ativam os receptores e a sinalização viral, levando à resposta imune. Esses receptores e sinais virais estão presentes nos nociceptores.

“Demonstramos neste artigo que o reconhecimento de partes do vírus, provavelmente o DNA, por STING participa do processo de indução de dor. Pelo menos parte dele seria diretamente ligada a uma ativação do neurônio, e não à inflamação. Isso abre várias perspectivas. A grande questão agora é o quanto isso pode tornar o indivíduo mais suscetível”, diz à Agência FAPESP o professor Thiago Mattar Cunha, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP), autor correspondente do artigo juntamente com Temugin Berta, do Centro Médico da Universidade de Cincinnati (Estados Unidos).

Cunha explica que o grupo está pesquisando o papel desse mecanismo na proteção do indivíduo à infecção para buscar tratamentos que evitem a dor, mas não afetem a defesa imunológica.

“A dor sempre foi associada ao processo inflamatório, mas na última década começou a surgir na literatura científica um novo conceito: o de que microrganismos – bactérias e fungos – poderiam ativá-la por meio de seus 'produtos'. Mais recentemente surgiram evidências de que vírus poderiam ativar neurônios nociceptivos ao expressar alguns receptores, como o STING. Por isso, começamos a explorar essa via”, lembra o professor, que integra o Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID), um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) da FAPESP.

Em 2017, Cunha foi coautor de um artigo publicado no Journal of Neuroscience ostrando que mecanismos imunológicos desencadeados pelo vírus Varicella zoster, quando ele é reativado, alteram o funcionamento dos neurônios sensitivos e resultam em neuralgia herpética (leia mais em: agencia.fapesp.br/25627).

À época, uma das contribuições desse trabalho desenvolvido no CRID foi a validação de um modelo animal para o estudo dos mecanismos moleculares envolvidos na dor herpética, o mesmo utilizado na pesquisa agora publicada. Como o Varicella zoster não infecta camundongos, o grupo utilizou um microrganismo “parente”, o HSV-1, vírus do herpes simples que, em humanos, pode causar feridas labiais e genitais.

Já o Varicella zoster provoca em crianças a catapora (também conhecida como varicela), uma doença infecciosa, altamente contagiosa, mas geralmente benigna, cuja principal característica clínica são lesões na pele que se apresentam como máculas, pápulas, vesículas e crostas, acompanhadas de coceira. Uma vez adquirido o vírus, a pessoa fica imune à catapora, mas ele permanece no organismo, podendo ser reativado na vida adulta e causar o herpes-zóster (cobreiro), que passou a ser reconhecido como infecção frequente em portadores de HIV.

No Brasil não existem dados consistentes da incidência de varicela, já que somente os casos graves de internação e as mortes são de notificação compulsória. No entanto, o Ministério da Saúde estima que sejam cerca de 3 milhões de casos ao ano. Análise Epidemiológica realizada em maio de 2024 apontou que houve 25.605 internações pelo Varicella zoster entre 2013 e 2023 no país, sendo 26% na faixa etária dos 70 aos 79 anos.

Processo

A ativação de STING tradicionalmente “recruta” uma proteína (a TBK1), que induz a produção de moléculas essenciais na resposta imune, os interferons. No entanto, o estudo mostrou que a inibição de TBK1 reduziu a dor, enquanto o bloqueio de interferons não teve efeito, sugerindo que STING pode desencadear dor por caminhos independentes.

Por fim, foi demonstrado que a ativação de STING ativa um canal iônico – TRPV1 – levando à despolarização dos nociceptores. Esse mecanismo pós-transcricional também é novo em relação ao que se conhece sobre a sinalização de STING.

O artigo STING recognition of viral dsDNA by nociceptors mediates pain in mice pode ser lido em: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159124004823#s0125.