Un estudio sugiere que las proteínas pueden compartimentarse y formar gotas en el interior de las células

Científicos de la Universidade Estadual Paulista (Brasil) aplican conceptos de la física de la materia condensada para describir la separación de fases. Estos resultados podrán generar aplicaciones en el tratamiento de enfermedades

Por José Tadeu Arantes  |  Agência FAPESP – En física, un sistema compuesto por dos sustancias puede modelarse mediante la aplicación de la teoría clásica de mezcla, que considera la fracción correspondiente a cada constituyente y la interacción entre los mismos. Ejemplos de ello son la coexistencia de fases de alta y baja densidad en el agua superenfriada y la coexistencia de charcos metálicos en una matriz aislante en la denominada transición metal-aislante de Mott (véase la representación gráfica y la explicación detallada debajo, en la primera figura).

Motivados por este tipo de consideración, científicos de la Universidade Estadual Paulista (Unesp) en su campus de la localidad de Rio Claro, en Brasil, utilizaron conceptos de la física de la materia condensada para describir la compartimentación de proteínas en el interior de las células y postularon una fase celular de tipo Griffiths en analogía con la canónica fase magnética de Griffiths. Este estudio, coordinado por el profesor Mariano de Souza, cuyo primer autor es el posdoctorando Lucas Squillante, salió publicado en la revista Heliyon.

“En la fase magnética de Griffiths, emergen zonas magnetizadas o no magnetizadas respectivamente en matrices paramagnéticas o ferromagnéticas, dando origen a una significativa disminución de la dinámica de los sistemas. Estas denominadas ‘zonas raras’ emergen de manera aleatoria. En un trabajo anterior, exploramos la llamada fase electrónica de Griffiths en el límite de la transición metal-aislante de Mott. En el presente estudio, consideramos las pequeñas gotas de proteínas que se forman en el interior de las células como las ‘zonas raras’, en una analogía directa con la fase magnética de Griffiths”, dice De Souza (lea más en: agencia.fapesp.br/34951).

El científico informa que la producción de proteínas en el interior de las células puede alcanzar un umbral de concentración que da origen a la separación de fases de tipo líquido-líquido, que lleva a la compartimentación de las proteínas en forma de pequeñas gotas.

“Mediante el empleo de herramientas de la termodinámica, tales como el parámetro de Grüneisen, el modelo de Flory-Huggins y el modelo de Avramov-Casalini, demostramos que en los alrededores de la línea binodal que determina la separación de fases, y también para una concentración equivalente entre proteínas y solvente, la dinámica celular se ve dramáticamente disminuida y da origen a una fase celular tipo Griffiths” (véase la representación gráfica debajo, en la segunda figura).

El estudio plantea también que la fase celular de tipo Griffiths está asociada al origen de la vida y de los organismos primordiales, acorde con la hipótesis clásica postulada por el biólogo y bioquímico ruso Aleksandr Oparin (1894-1980) en la década de 1930, ya que solamente los coacervados (pequeñas gotas formadas por moléculas orgánicas agrupadas en una solución acuosa) con dinámicas lentas lograron sobrevivir y evolucionar.

“Esto puede a su vez estar relacionado con el rol fundamental que cumple la homoquiralidad en el proceso de evolución de la vida”, argumenta De Souza. Cabe recordar que la quiralidad es la propiedad de un objeto o de una molécula de no ser superponible a su imagen en espejo, tal como sucede con las manos humanas. Y que la homoquiralidad es la predominancia de una sola quiralidad en las moléculas de un sistema biológico.

La demostración a cargo de los científicos del aumento del tiempo de difusión de las proteínas, concomitante con la disminución de las fluctuaciones estocásticas en las células, cumple un papel fundamental en la optimización de la expresión génica. El aludido estudio suministra un abordaje alternativo a los efectos de investigar la dinámica de la compartimentación de las proteínas, que podría ser aplicable también a otros sistemas biológicos.

“Se ha debatido ampliamente en la literatura que la separación de fases líquido-líquido desempeña un papel fundamental en el desarrollo y en el tratamiento de enfermedades, más específicamente con relación a la tumorigénesis. La idea es que proteínas codificadas por genes asociados a tales enfermedades pueden compartimentarse y afectar de esa forma su rol en las mutaciones celulares”, afirma Marcos Minicucci, docente de Clínica Médica General de la Unesp en su campus de la localidad de Botucatu y coautor del trabajo.

Otros ejemplos del papel que cumple la separación de fases incluyen a las cataratas (con la separación de fases en la retina que puede causar discapacidad visual), las enfermedades neurodegenerativas e incluso al SARS-CoV-2 (con la coacervación de las proteínas SARS2-NP que puede suprimir la respuesta inmunitaria antiviral innata). Recientemente se informó que la separación de fases asociada a la proteína supresora de ferroptosis-1 puede emplearse como una eficiente terapia contra el cáncer.

“La separación de fases líquido-líquido afecta a cada enfermedad de modo distinto y la formación de pequeñas gotas de proteínas puede o no ser beneficiosa. La fase celular tipo Griffiths que estamos proponiendo puede tener un impacto relevante para gestionar e incluso para tratar enfermedades”, explica Minicucci. La investigación a cargo del grupo de De Souza muestra la importancia del carácter interdisciplinario en los estudios fundamentales.

Aparte de Squillante, Minicucci y De Souza, participaron en el estudio los investigadores Antonio Seridonio (Unesp – campus de Ilha Solteira), Roberto Lagos-Monaco (Unesp Rio Claro), Aniekan Magnus Ukpong (Universidad de KwaZulu-Natal Pietermaritzburg, Sudáfrica), Luciano Ricco (Universidad de Islandia) y la doctoranda Isys Mello, dirigida por De Souza.

Este trabajo contó con el apoyo de la FAPESP en el marco de medio dos proyectos (11/22050-4 y 18/09413-0).

Puede accederse a la lectura del artículo intitulado Cellular Griffiths-like phase en el siguiente enlace: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405844024106536.

 

Comparación entre la compartimentación de proteínas en la célula (a) y la coexistencia de charcos metálicos en una matriz aislante (b).

a) Representación esquemática del diagrama de fases de temperatura T versus concentración de proteínas Φ_p que muestra las zona de una y de dos fases, separadas por la línea binodal, que es gobernada por un punto crítico (de color anaranjado). La línea espinodal aparece representada (es la línea azul). En la zona de dos fases, las pequeñas gotas de proteínas emergen dentro de la célula. Una célula con varias gotitas de proteínas (los círculos verdes) sumergidas en un solvente (de color azul) aparece representada esquemáticamente con zum en la zona de dos fases. El fondo con gradiente en los colores azul y verde representa el aumento de la concentración de proteínas dentro de la célula.

b) Representación esquemática del diagrama de fases T versus U/Wαρ^-1 del sistema molecular κ-(BEDT-TTF)₂Cu₂(CN)₃, en donde U es la repulsión coulombiana en el mismo sitio, W es el ancho de la banda y ρ la presión, que muestra la zona de coexistencia entre el líquido de Fermi (metal) y el aislante de Mott. El punto crítico en T finito aparece representado (en color anaranjado). El fondo con un gradiente de colores azul y verde representa las fases metálica y aislante de Mott respectivamente. En la zona de coexistencia, se representan charcos aislantes (en verde) embebidos en una matriz metálica (el fondo azul) con sus volúmenes correspondientes v_m y v₁. El parámetro de interacción δε también aparece indicado.

(imagen: Lucas Squillante y colaboradores)

Representación esquemática de la fase celular de tipo Griffiths (FCG). En la zona de una fase, las proteínas (las esferas verdes) se difunden en la matriz del solvente con un tiempo de difusión característico τ₀. A medida que la concentración de proteínas Φ_p aumenta y se llega a los alrededores de la línea binodal, se produce una separación de fases y las gotas de proteínas emergen y empiezan a crecer, de manera tal que la tasa de entrada de proteínas en la pequeña gota k_in es mayor que la tasa de salida k_out. El tiempo de difusión de la proteína τ → ∞, y la FCG emerge. Asimismo, en Φ_p = 0,5, la FCG también se establece, en donde k_in, k_out → 0 y τ → ∞

(imagen: Lucas Squillante y colaboradores)