Avanza el conocimiento de la genética molecular de la diabetes mellitus

Investigadores constatan en un estudio que microARNs provocan un descontrol de la expresión génica de los linfocitos T, que lleva al ataque inflamatorio de células beta productoras de insulina en el páncreas

Por Elton Alisson  |  Agência FAPESP – El sistema inmunológico humano puede fallar en su tarea de identificar a los órganos y tejidos del cuerpo y reconocerlos como elementos propios, y así pasar a atacarlos y desencadenar el surgimiento de enfermedades autoinmunes.

Un estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP), en Brasil, aportó indicaciones acerca de cómo ocurre esto a nivel molecular.

Los científicos identificaron moléculas de micro ARNs (miARNs) capaces de alterar la expresión de determinados genes de defensa de células del sistema inmunológico –de los linfocitos T–, lo cual lleva a que éstos ataquen inadvertidamente a las células beta del páncreas productoras de insulina y provoquen el surgimiento del diabetes mellitus tipo 1.

Este estudio, que constituye el resultado del Proyecto Temático intitulado “Control del transcriptoma en diabetes mellitus”, que contó con el apoyo de la FAPESP y se realizó en el ámbito del Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias –uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs), financiados por la Fundación–, salió publicado en la revista PLoS One.

Es un trabajo que también forma parte de una investigación doctoral realizada por Thaís Arouca Fornari Tavares en el Programa de Posgrado en Genética de la FMRP. La investigadora realizó su maestría con Beca de la FAPESP.

“Develamos cuál es la participación específica de moléculas de miARNs en la alteración del control genético molecular de linfocitos T que hace que ataquen a las células beta productoras de insulina en el páncreas”, declaró Geraldo Aleixo da Silva Passos Júnior, profesor asociado de las facultades de Odontología y Medicina de la USP de Ribeirão Preto y coordinador del proyecto, a Agência FAPESP.

De acuerdo con el investigador, ya se sabía cómo se produce el ataque de los linfocitos T a las células beta del páncreas, que causa esta enfermedad autoinmune que representa entre un 5% y un 10% de los casos de diabetes en Brasil, según estimaciones de la Sociedad Brasileña de Diabetes.

Luego de desarrollarse en el timo –una glándula torácica–, los linfocitos T migran hacia el bazo y posteriormente pasan al torrente sanguíneo para desempeñar sus funciones inmunológicas.

Con todo, algunos clones de linfocitos T, tipo CD4+ o CD8+, no reconocen a las proteínas pancreáticas como elementos propios del organismo, se infiltran en el páncreas y comienzan a destruir células beta productoras de insulina.

Esta reacción autoinmune es conocida como insulitis y termina por provocar la diabetes mellitus tipo 1.

“Aunque este proceso ya se conocía, aún no se sabía cuáles eran los elementos implicados en la alteración del control del genoma funcional de esos linfocitos T que atacan a las células beta productoras de insulina”, explicó Da Silva Passos Júnior.

Con el objetivo de intentar identificarlos, los investigadores siguieron el desarrollo de los linfocitos T desde su maduración en el interior de la glándula del timo, pasando por el bazo, hasta llegar al interior del páncreas, el momento en que destruyen a las células productoras de insulina.

A tal fin, utilizaron como modelo experimental un linaje especial de ratones NOD –las siglas en inglés de Non-obese diabetic, la diabetes cuya causa no es causada por obesidad, en traducción libre–, que presenta un cuadro de diabetes mellitus tipo 1 comparable con la enfermedad en humanos.

“Cuando este tipo de ratón mutante cumple entre cinco y ocho meses de edad, los linfocitos T de su sistema inmunológico empiezan a atacar a las células beta productoras de insulina en el páncreas. En humanos, este proceso también sucede, pero, como es gradual, puede tardar algunos años, y la diabetes tipo 1 podrá diagnosticarse en la infancia o al comienzo de la adolescencia”, dijo Da Silva Passos Júnior.

Los linfocitos T producidos por el sistema inmunológico de los ratones NOD se aislaron en sus distintas fases de desarrollo, empezando por el timo y pasando por el bazo, hasta llegar al páncreas.

La detección de la interacción

Mediante una técnica de genómica funcional denominada microarrays, los investigadores realizaron un estudio completo de la expresión génica –la expresión de los genes– de los linfocitos T de los ratones en cada una de esas tres etapas.

Con base en ello, lograron identificar ARNs mensajeros (mARNs) –responsables por transportar la información del ADN desde el núcleo hasta el citoplasma– y miARNs –que interactúan con los mRNAs en el citoplasma de las células, impidiendo que fabriquen proteínas– de los linfocitos T de los ratones.

Mediante el empleo una herramienta de bioinformática, los investigadores efectuaron un análisis del conjunto completo de los mARNs y de los miARNs y lograron detectar cuáles interactúan entre sí durante la evolución de los linfocitos T.

“Fue la primera vez que un grupo de investigación demostró todas las interacciones existentes entre mARNs y miARNs en los linfocitos T desde que surgen en el timo, pasando por el bazo y hasta llegar al páncreas, en un escenario de diabetes mellitus tipo 1”, afirmó Da Silva Passos Júnior.

Los resultados de los análisis apuntaron que dos mARNs que codifican respectivamente dos proteínas de los linfocitos T –Ccr7 y Cd247 (CD3 zeta)– tienen su expresión alterada en los linfocitos T que atacan al páncreas.

Los científicos constataron que esta alteración es el resultado de la acción de un miARN (miR-202-3p), y esto puede llevar a la autoinmunidad contra el páncreas.

“Ya se había sugerido la posibilidad de que esos dos mARNs participasen en el proceso de autoinmunidad. Pero ahora descubrimos como transcurre esto, al detectar un miARN que actúa en el descontrol molecular de los linfocitos T que atacan a las células beta productoras de insulina”, dijo Da Silva Passos Júnior.

De acuerdo con el investigador, este estudio abre la perspectiva de diseño de oligonucleótidos –fragmentos de ADN o de ARN– que podrían ayudar a controlar la diabetes mellitus tipo 1.

“Identificamos posibles blancos. Ahora pretendemos realizar un nuevo estudio para evaluar de qué manera podríamos interferir en ese proceso inflamatorio que es la insulitis, para impedir la acción del miR-202-3p, y verificar si esto altera el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 1”, dijo Da Silva Passos Júnior.

Puede leerse el artículo intitulado “Comprehensive survey of miRNA-mRNA interactions reveals that Ccr7 and Cd247 (CD3 zeta) are posttranscriptionally controlled in pancreas infiltrating T lymphocytes of Non-Obese Diabetic (NOD) mice” (doi: 10.1371/journal.pone.0142688), de Fornari y otros, en la revista PloS One, en: journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0142688.