Bacterias del intestino pueden utilizarse para prever el surgimiento del cáncer colorrectal

Al detectar una firma de 16 especies microbianas capaz de predecir la aparición de estos tumores, un estudio apunta a la creación de un análisis predictivo para poblaciones con distintas culturas alimentarias

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – La microbiota, que es el conjunto de los microorganismos presentes en el intestino, puede utilizarse para prever el surgimiento del cáncer colorrectal, el segundo tipo tumoral en frecuencia entre las mujeres y el tercero entre los varones. 

En el marco de una investigación a cargo de un equipo internacional de científicos que contó con participación brasileña, se identificaron patrones en la microbiota intestinal –que independen de la cultura alimentaria de las poblaciones estudiadas– y se detectó una asociación entre las alteraciones en dichos patrones y el surgimiento del cáncer colorrectal. Este descubrimiento abre el camino hacia el desarrollo de análisis no invasivos capaces de prever el surgimiento de esta enfermedad.

El primer autor de este estudio, que salió publicado el día 1º de abril en la revista Nature Medicine, es Andrew Maltez Thomas, doctor en Bioinformática por la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, quien contó con el apoyo de la FAPESP a través de una Beca de Investigación en el Exterior. Su trabajo se concretó en la Universidad de Trento, en Italia. 

Los investigadores combinaron estudios de metagenómica, bioinformática y aprendizaje de máquinas (mediante el uso de inteligencia artificial) para correlacionar el surgimiento del cáncer colorrectal con datos de la microbiota de 969 personas de Alemania, Francia, Italia, China, Japón, Canadá y Estados Unidos. Se trata de uno de los mayores y más variados estudios sobre este tema.

Los resultados no sólo determinan conjuntos de microorganismos asociados con el cáncer colorrectal en todas las poblaciones estudiadas, sino que también indican firmas en el metabolismo microbiano (el patrón de los metabolitos que producen los microorganismos), que también tienen poder predictivo con respecto al surgimiento de la enfermedad.

Este estudio redundó también en otros dos hallazgos importantes. Uno de ellos se refiere a la mayor prevalencia de bacterias que comúnmente se encuentran en la boca y en las vías aéreas en los intestinos de los pacientes con cáncer colorrectal. El otro descubrimiento apunta hacia la asociación entre esta enfermedad y la presencia de una enzima microbiana que degrada a la colina, un nutriente que forma parte del complejo vitamínico B.

En el estudio, los pacientes con cáncer colorrectal exhibieron una mayor presencia de bacterias de la especie Fusobacterium nucleatum en comparación con los individuos sanos. Esta especie normalmente habita en la zona de la boca. Hasta ahora, lo que se esperaba entonces era que el ambiente ácido del estómago fuese fatal para dichas bacterias.

“Existe un aporte mayor de especies orales yendo hacia el intestino en pacientes con cáncer colorrectal. Tal vez esta migración provoque inflamaciones en el intestino y origine tumores. Sin embargo, no sabemos aún el real motivo de que esas bacterias migren hacia el intestino; sabemos únicamente que existe una asociación entre su presencia en el intestino y el cáncer colorrectal. Es algo que aún debe entenderse mejor”, dijo Maltez Thomas. 

La detección de una mayor abundancia del gen de la enzima microbiana colina-trimetil-liasa (cutC) en las muestras fecales de los pacientes con cáncer indica una posible conexión entre la microbiota y los resultados de estudios anteriores sobre la relación de la enfermedad con una alimentación rica en grasa. 

“Esta enzima degrada a la colina, un metabolito presente en una dieta con altas concentraciones de carnes rojas y otros alimentos grasos. Tras la degradación de la colina, libera acetaldehído, una conocida sustancia carcinogénica”, dijo Maltez Thomas. 

En el estudio, los investigadores analizaron datos sobre la composición y la abundancia de todas las bacterias halladas en las 969 muestras fecales. Para arribar a un método de análisis más sencillo, que pueda utilizarse ampliamente en clínicas y hospitales, lograron seleccionar a las bacterias con mayor peso en el análisis. 

“Con 16 especies, obtuvimos resultados comparables a los análisis realizados con todas las especies. Por ende, éste es un paso en dirección hacia una herramienta diagnóstica sencilla, sin necesidad de secuenciar toda la microbiota y sin dejar de operar con la debida precisión”, dijo Maltez Thomas. 

Causa o consecuencia

La relación entre la microbiota del intestino y la salud humana constituye un área de investigación que ha venido creciendo, fundamentalmente durante los últimos diez años. Pero este nuevo estudio se rige por un concepto innovador en lo que hace a la utilización de bacterias como marcadores de desarrollo de una enfermedad. 

“Lo más común es buscar marcadores asociados directamente con las células tumorales. Pero en nuestro trabajo el concepto es otro. El estudio se realiza con base en alteraciones de un conjunto relativamente pequeño de bacterias dentro de un espectro de centenas de bacterias que se encuentran en el intestino y que pueden indicar la existencia de una enfermedad”, dijo Emmanuel Dias-Neto, del Centro Internacional de Investigaciones (Cipe) en el A.C.Camargo Cancer Center, también autor del artículo. 

Mediante el análisis de secuencias de ADN extraídas de la microbiota, es posible descubrir qué bacterias se encuentran presentes en la microbiota de cada muestra, aparte de determinar la cantidad de cada una de las bacterias y las variantes del genoma de esos microorganismos que pueden estar relacionadas con diferentes desenlaces, tales como el surgimiento o el riesgo aumentado de padecer cáncer colorrectal, por ejemplo. 

No obstante, cabe destacar que este estudio no reveló que una microbiota alterada causa cáncer colorrectal. 

“Se detectó una asociación, lo cual no significa necesariamente la existencia de una relación causal. El interrogante que queda es si esas bacterias son las que están provocando el cáncer o si es el cáncer el que crea un ambiente distinto en el conducto colorrectal, y de este modo hace que ciertas bacterias se vean favorecidas con relación a otras. Aún no contamos con una respuesta. Pero ésta será fundamental para que los resultados de este artículo puedan futuramente ayudar en el desarrollo de terapias tendientes a tratar el cáncer colorrectal”, dijo João Carlos Setubal, coordinador del Programa Interunidades de Posgrado en Bioinformática de la USP y otro autor del artículo. Setubal y Dias-Neto dirigieron el doctorado de Maltez Thomas. 

Análisis computacional

Según los investigadores, éste es quizá el mayor análisis sobre cáncer colorrectal con datos de muestras fecales y con poblaciones tan diversas. El equipo analizó los datos de cinco estudios públicos con datos de otros dos estudios a cargo de los científicos en la Universidad de Trento. 

Con la información recabada en los siete estudios, fue posible identificar enzimas, bacterias y de qué manera la microbiota es capaz de predecir la presencia del cáncer colorrectal. Los datos de otros dos estudios, con más 200 muestras, se utilizaron para validar los hallazgos. 

“La secuenciación de ADN de las muestras –cuyo análisis requiere la distinción entre el ADN de la microbiota y el ADN humano– constituyó una manera de identificar y cuantificar las especies de microorganismos y sus genes presentes en esas muestras. Extrajimos el ADN de las muestras fecales y lo secuenciamos. Posteriormente, mediante métodos computacionales, analizamos los datos. Logramos identificar y cuantificar qué especies se hallaban presentes y la abundancia de los genes”, dijo Maltez Thomas. 

Al tratarse de datos provenientes de estudios distintos, los investigadores utilizaron métodos estadísticos sofisticados para analizarlos juntos. 

“Aplicamos estudios estadísticos que se emplean para hacer metaanálisis, y también se utilizaron técnicas de aprendizaje de máquinas para comprender cuán predictivos son los resultados”, dijo Maltez Thomas. 

Además de validar los datos, los resultados que obtuvo el grupo de Nicola Segata, de la Universidad de Trento y líder del proyecto, se reforzaron con otro estudio realizado en el European Molecular Biology Laboratory (EMBL), con sede en Alemania. Los científicos del EMBL también estudiaron la relación entre la microbiota y el cáncer y publicaron un artículo en la misma edición de Nature Medicine. 

“En el transcurso de la preparación de los artículos, intercambiamos datos e información con el otro grupo, en una colaboración que fue sumamente importante para reforzar nuestros hallazgos. Pese a que aplicamos técnicas de aprendizaje de máquinas y métodos estadísticos distintos, arribamos al mismo resultado: que la microbiota intestinal es capaz de predecir la presencia de cáncer colorrectal en diferentes poblaciones y diversos estudios”, dijo Maltez Thomas. 

Puede leerse el artículo intitulado Metagenomic analysis of colorectal cancer datasets identifies cross-cohort microbial diagnostic signatures and a link with choline degradation, de Andrew Maltez Thomas, Paolo Manghi, Francesco Asnicar, Edoardo Pasolli, Federica Armanini, Moreno Zolfo, Francesco Beghini, Serena Manara, Nicolai Karcher, Chiara Pozzi, Sara Gandini, Davide Serrano, Sonia Tarallo, Antonio Francavilla, Gaetano Gallo, Mario Trompetto, Giulio Ferrero, Sayaka Mizutani, Hirotsugu Shiroma, Satoshi Shiba, Tatsuhiro Shibata, Shinichi Yachida, Takuji Yamada, Jakob Wirbel, Petra Schrotz-King, Cornelia M. Ulrich, Hermann Brenner, Manimozhiyan Arumugam, Peer Bork, Georg Zeller, Francesca Cordero, Emmanuel Dias-Neto, João Carlos Setubal, Adrian Tett, Barbara Pardini, Maria Rescigno, Levi Waldron, Alessio Naccarati y Nicola Segata, en el siguiente enlace: www.nature.com/articles/s41591-019-0405-7.