Biomarcadores ayudan a personalizar el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello

Científicos de Brasil hallan en la sangre de pacientes moléculas que indican cuáles son los casos con riesgo de metástasis o de recidivas locales tras el tratamiento, y revelan una nueva diana terapéutica

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Investigadores del A.C. Camargo Cancer Center, en Brasil, hallaron en la sangre de pacientes con cáncer de cabeza y cuello marcadores que pueden ayudar en la detección de los casos más propensos a evolucionar con metástasis o a padecer recidivas locales tras el tratamiento.

Los resultados de este estudio, que contó con el apoyo de la FAPESP, se dieron a conocer en la revista Head & Neck.

“Aparte de apuntar nuevas dianas terapéuticas, este trabajo puede contribuir al logro de tratamientos más personalizados y eficaces. Al saber qué pacientes corren riesgo aumentado de progresión de la enfermedad, el médico puede optar por un tratamiento sistémico con fármacos más potentes”, comentó el oncólogo clínico Thiago Bueno de Oliveira, coautor del artículo.

El así denominado cáncer de cabeza y cuello corresponde a decir verdad a un conjunto heterogéneo de tumores que afectan a zonas tales como la cavidad bucal (los labios, la lengua y el paladar), los senos paranasales, la faringe y la laringe, además de las glándulas, los vasos sanguíneos, los músculos y los nervios del área.

Tiene mayor prevalencia en los países en desarrollo, y entre los tipos de cáncer más comunes ocupa el 9º lugar en el mundo, con 700 mil nuevos casos anuales, de acuerdo con datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

En Brasil, el Instituto Nacional del Cáncer (Inca) estimó en 2017 alrededor de 22 mil nuevos casos de los dos tipos más comunes: de cavidad bucal y de laringe. El consumo frecuente de tabaco y alcohol constituye uno los principales factores de riesgo. Con todo, durante los últimos años ha venido elevándose la cantidad de casos asociados con la infección por el virus del papiloma humano (VPH), fundamentalmente entre los pacientes más jóvenes.

Con el objetivo de entender de qué manera las células malignas logran desprenderse del tumor primario, ingresar en el torrente sanguíneo y colonizar otros lugares del organismo, el grupo del A.C. Camargo empleó como herramienta la técnica de la biopsia líquida.

Este método consiste en analizar los fluidos corporales (la sangre, la saliva, la orina y otros, dependiendo del caso) en busca de fragmentos de ADN tumoral, de pequeñas vesículas secretadas por las células malignas o de las propias células tumorales circulantes (CTCs). Este tipo de análisis le permite al médico conocer –en diferentes estadios de la enfermedad y del tratamiento– las características del tumor y cómo éste está reaccionando a los fármacos.

Este trabajo estuvo coordinado por la investigadora Ludmilla Thomé Domingos Chinen, del Centro Internacional de Investigación y Enseñanza (CIPE), que forma parte del A.C. Camargo Cancer Center.

“En este caso específico, analizamos en la sangre de 53 pacientes la presencia de CTCs, células que se desprenden del tumor primario cuando éste aún se encuentra en desarrollo e ingresan en el torrente sanguíneo”, comentó Thomé Domingos Chinen.

Todos los casos incluidos en el estudio estaban catalogados como avanzados, ya sea por el tamaño de los tumores o por el hecho de que las células malignas ya habían empezado a invadir tejidos adyacentes. Con todo, la enfermedad aún se encontraba localizada (no había metástasis) y había posibilidades de cura.

Los investigadores emplearon una especie de filtro –una membrana con orificios de 8 micrones de diámetro– para separar las CTCs de las restantes células sanguíneas. “Esos microorificios permiten el paso de los leucocitos, los hematíes y las demás células normales de la sangre. Con todo, la mayoría de las CTCs miden entre 10 y 36 micrones de diámetro y por eso terminan quedando retenidas en la membrana. Después observamos ese material en el microscopio”, explicó Bueno de Oliveira.

“El enfoque del nuestro grupo consistía en buscar en esas células tumorales proteínas expresadas de manera diferente, y que podrían estar asociadas con la resistencia al tratamiento o con el riesgo de metástasis”, comentó Thomé Domingos Chinen.

El primer hallazgo que llamó la atención de los científicos fue el hecho de que las CTCs estaban presentes en más de 90% de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello localizado. Más sorprendente aún fue que el índice de positividad se mantuvo estable en un segundo análisis, realizado después de que los pacientes habían sido tratados mediante cirugía, quimioterapia y radioterapia (en distintas combinaciones, de acuerdo con los tipos de tumores).

Asimismo, en un 28% de los casos, esas CTCs estaban congregadas en grupos de tres o más unidades, formando así los denominados microémbolos. Tal como explicó Thomé Domingos Chinen, puede considerarse a los microémbolos como organoides pues, además de las CTCs, contienen leucocitos, plaquetas y otros tipos de células congregados. En el análisis efectuado tras el tratamiento, el índice de positividad para microémbolos se redujo al 23%.

“Observamos que esos microémbolos estaban siempre rodeados de plaquetas y empezamos a entonces a sospechar que estaban aprovechándose de algún factor liberado por esas células en la circulación. Decidimos entonces analizar si las CTCs expresaban una proteína llamada TGF-βRI [receptor de factor transformador de crecimiento I], una citocina producida por las plaquetas e implicada en el crecimiento tumoral”, comentó Thomé Domingos Chinen.

Una diana terapéutica

Los análisis demostraron que muchas de las CTCs aisladas y de las que circulaban congregadas en microémbolos expresaban efectivamente el TGF-βRI. “El 33% de los pacientes dio positivo en el primer análisis y el 33% en el segundo. Esa proporción no se alteró después del tratamiento, pero no fueron las mismas personas en ambos análisis. Algunas dejaron de expresar y otras se tornaron expresoras”, dijo Bueno de Oliveira.

Éstos y otros factores –tales como el tamaño del tumor y su estadio de evolución– se estudiaron entonces conjuntamente, mediante un análisis multivariante que tuvo en cuenta el tiempo durante el cual los pacientes permanecieron libres de recidivas tras el tratamiento.

Los resultados demostraron que la presencia de microémbolos y de células que expresan TGF-βRI en el análisis realizado después del tratamiento fueron los factores más asociados a un mal pronóstico.

“La presencia de TGF-βRI en el segundo análisis surgió como algo muy malo para el paciente. Nuestra impresión es que hubo una selección clonal, es decir, que las células que resistieron al tratamiento pasaron a expresar una molécula que dotó al tumor de una mayor capacidad de invasión”, dijo Thomé Domingos Chinen.

De los nueve pacientes que evolucionaron hacia la metástasis, el 55% presentaba microémbolos desde el primer análisis, previo al tratamiento. En otra comparación, el grupo vio que los pacientes que tenían microémbolos y que se negativizaron después del tratamiento permanecieron al menos 20 meses libres de recidiva.

En los casos en que ambos análisis dieron negativo –es la situación más favorable– el tiempo de vida libre de la enfermedad fue de 22,4 meses. En los pacientes que dieron negativo en el primer análisis y positivo en el segundo, dicho tiempo fue de 17,5 meses. El peor caso fue el de los pacientes que presentaron microémbolos en ambos análisis, los cuales permanecieron tan sólo 4,7 meses libres de la enfermedad.

A juicio de Thomé Domingos Chinen, uno de los principales aportes de esta investigación consistió en mostrar que el TGF-βRI constituye una diana terapéutica que puede explotarse en los casos de cáncer de cabeza y cuello. “Fuera de Brasil ya existen ensayos clínicos con inhibidores de este receptor destinados al tratamiento de otros tipos de cáncer”, dijo.

“Habrá que realizar nuevos estudios para comprobarlo, pero se abre así la posibilidad de tratar a los pacientes con riesgo elevado [con expresión positiva del receptor] con este inhibidor, con la expectativa de impedir recidivas en el futuro”, añadió Bueno de Oliveira.

El investigador comenta que, en el marco de su doctorado, la investigación se está expandiendo y ya han sido incluidos 85 pacientes. El objetivo es obtener resultados más robustos.

Puede leerse el artículo intitulado Evaluation of incidence, significance, and prognostic role of circulating tumor microemboli and transforming growth factor-β receptor I in head and neck cancer (doi: 10.1002/hed.24899) en el siguiente enlace: ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28815787.