Cáncer de mama: una estrategia de combate muestra doble acción sobre una enzima que ‘alimenta’ al tumor

Un grupo integrado por científicos del Centro Nacional de Investigaciones en Energía y Materiales de Brasil y colaboradores obtuvo resultados prometedores al combinar la inhibición de la enzima glutaminasa, que actúa sobre la glutamina suministrándoles nutrientes a las células tumorales, con la regulación de la proteína HuR, que opera sobre el ARN de la glutaminasa

Por Ricardo Muniz  |  Agência FAPESP – Una investigación encabezada por científicos brasileños y dada a conocer en la revista Nature Communications propone una estrategia combinada de combate contra el cáncer de mama cuyo blanco está constituido por dos proteínas esenciales para la progresión del tumor: HuR y la enzima glutaminasa.

Las necesidades metabólicas de las células tumorales están asociadas a un gran consumo de glutamina para la producción de energía, y el primer paso es su conversión en glutamato. Esto se concreta debido a la acción de la enzima glutaminasa, que posee tres isoformas (GAC, KGA y LGA) que se relacionan en forma distinta con relación a la progresión tumoral. Por eso mismo, según apuntan los investigadores, se erige como un buen blanco para la realización de tratamientos.

“La glutaminasa es importante, pues transforma la glutamina en compuestos que alimentan el ciclo de energía y de producción de insumos de las células; por ende es esencial para las células cancerosas, cuyo metabolismo es sumamente activo para poder sostener su rápido crecimiento”, explica el investigador Douglas Adamoski, primer autor del artículo y becario doctoral de la FAPESP.

Por lo tanto, la acción sobre la glutaminasa menguando su actuación constituye un importante foco de los tratamientos. Pero el grupo de investigadores combinó otra estrategia y mejoró aún más los resultados. Su trabajo innova al enfocarse en la regulación del metabolismo del ARN de la glutaminasa a cargo de la proteína HuR.

“Otro punto importante de la investigación consiste en que explora de manera inédita el papel de HuR en el control más amplio del metabolismo celular. En este trabajo demostramos de qué manera esta proteína regula el metabolismo de las células tumorales, con efectos sobre importantes genes metabólicos. Esto comprende vías tales como la glucólisis, el ciclo de Krebs y la síntesis de ácidos grasos, por ejemplo”, destaca Sandra Martha Gomes Dias, científica del Centro Nacional de Investigaciones en Energía y Materiales (CNPEM) apoyada por la FAPESP en diversificados estudios que dilucidan el papel de la glutaminasa en la actividad tumoral (14/15968-3, 15/25832-4 y 21/05726-6.

Los niveles elevados de HuR están correlacionados con el aumento de la expresión de genes de apoyo a la proliferación y a la supervivencia de las células de cáncer, lo cual sugiere un mal pronóstico del paciente. De este modo, la regulación de esta proteína también puede erigirse en un buen blanco terapéutico. “Ya se han identificado inhibidores de pequeñas moléculas de HuR y se han desarrollado nuevas fórmulas para su transporte orientado hacia las células tumorales con una actividad anticancerígena prometedora”, remarca Gomes Dias.

Las isoformas

Los investigadores demostraron que la proteína HuR, que a menudo aparece sobreexpresada en diversos tipos de cáncer, cumple un papel vital en la elección de la producción de distintas formas de la enzima glutaminasa. “Cuando HuR aparece en niveles mermados, aumenta la producción de la isoforma GAC, que transforma a la glutamina en glutamato más rápidamente”, dice Adamoski.

Al disminuir la expresión de HuR, el grupo de investigadores logró menguar entonces la isoforma KGA e incrementar la GAC, para volver al metabolismo de las células cancerosas aún más dependiente de la glutamina. “Al reducir HuR y, al mismo tiempo, inhibir químicamente a la glutaminasa, logramos disminuir significativamente el crecimiento y la invasión de las células de cáncer de mama”, dice Adamoski.

Participaron en el estudio investigadores vinculados al CNPEM, a la Universidad de Campinas (Unicamp), a la Washington University School of Medicine (Estados Unidos), a la University of Medicine Iuliu-Hatieganu (Rumania) y a la Universidad de Texas (Estados Unidos).

La línea de investigación contó también con otros apoyos de la FAPESP (20/16030-0 14/18061-9, 20/09535-8 y 16/06625-0).

Estos descubrimientos sugieren que una estrategia terapéutica que combine la inhibición de la glutaminasa y de HuR puede erigirse como un abordaje prometedor para el tratamiento del cáncer de mama. Este trabajo viene a continuación de otro estudio relevante apoyado por la FAPESP, en el cual también participaron Gomes Dias y Adamoski, con un artículo publicado en la revista Nature Structural & Molecular Biology (lea más en portugués, en: agencia.fapesp.br/51853).

La investigación previa ayudó a dilucidar las estrategias de la glutaminasa tendientes a tener una mayor actividad metabólica, debido a la formación de filamentos dentro de las mitocondrias. Fue un descubrimiento por ello importante, pues la desregulación del metabolismo tumoral desempeña un rol crucial en la progresión del cáncer y en la metástasis, y está asociada a un peor pronóstico en pacientes con cáncer de mama.

Puede leerse el artículo intitulado HuR controls glutaminase RNA metabolism puede ser en el siguiente enlace: www.nature.com/articles/s41467-024-49874-x.