Caracterizan en un estudio la desregulación genómica en el timo de niños con Down

Alteraciones en la red de conexiones entre los genes provocan inmunodeficiencia congénita en portadores de este síndrome

Por Diego Freire  |  Agência FAPESP – Los niños con síndrome de Down, una alteración genética provocada por la presencia de un cromosoma extra, sufren con mayor frecuencia infecciones y enfermedades autoinmunes en el transcurso de sus vidas debido a una inmunodeficiencia primaria, una condición congénita caracterizada por el funcionamiento deficiente de las células del sistema inmunológico. Para comprender mejor los procesos que llevan a esto, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FMUSP), en Brasil, caracterizaron toda la desregulación genómica que provoca este cromosoma extra, que hace que las células de defensa de los portadores de Down ataquen al propio organismo y sean menos eficaces contra los microorganismos invasores.

A tal fin, se enfocaron en el funcionamiento de un órgano esencial para el sistema inmunológico, pero aún poco explorado por la ciencia: el timo. La investigación se llevó a cabo en el marco del Proyecto Temático intitulado "El timo humano: desarrollo y enfermedades", desarrollado con el apoyo de la FAPESP.

“Una célula humana normal tiene 46 cromosomas, de los cuales 23 provienen del padre y otros 23 de la madre. Éstos cargan nuestro ADN y toda la información que necesitan las células para su desarrollo y su reproducción. Las células de individuos con síndrome de Down tienen 47, y ese cromosoma extra altera el funcionamiento de diversos grupos de genes que se encuentran dispersos por todos los cromosomas. Esto provoca una desregulación del funcionamiento del genoma, que debe adaptarse a la presencia del cromosoma extra, de lo contrario, las células mueren. Ese nuevo ‘arreglo’ funcional del genoma ocurre de manera distinta en cada tejido del individuo con síndrome de Down. Es como si fuese un plan B del organismo para salvarse del caos, pero afecta el desarrollo y la funcionalidad de diversos órganos, incluso del timo”, explica Carlos Alberto Moreira-Filho, de la FMUSP.

Esta glándula –ubicada en el medio del pecho–, cuyo nombre en griego (thýmos), significa “energía vital”, es uno de los pilares del sistema inmunológico. Su función principal es la maduración de los linfocitos T, que actúan tanto en el reconocimiento y en la destrucción de células dañadas, cancerígenas o invadidas por virus o bacterias como en la modulación del tipo y de la intensidad de las respuestas inmunitarias.

El sistema inmunológico de niños con síndrome de Down muestra un funcionamiento deteriorado, y esa inmunodeficiencia se encuentra íntimamente relacionada con la desregulación genómica del timo, que quedó demostrada en esta investigación. Las células T salen de la medula ósea, donde se las produce, y aquéllas que no poseen una afinidad con tejidos del organismo o, al contrario, que pueden agredirlo, son eliminadas. Quedan únicamente las que tienen una buena capacidad de reconocimiento de los tejidos y son capaces de detectar alteraciones en ese contexto. Los individuos con Down afrontan problemas en ese funcionamiento.

El grupo de Moreira-Filho investiga las redes de interacción génica relacionadas con alteraciones de funcionamiento que ocurren en el cerebro de personas con epilepsia. En la actualidad, sus integrantes están empleando su expertise a los efectos de comprender qué es lo que desregula el timo en el síndrome de Down, al estudiar comparativamente las redes génicas en esa glándula en individuos con y sin un cromosoma 21 extra.

“Entre los genes, al igual que en las redes de relaciones, están aquéllos que desempeñan funciones sumamente importantes, en tanto que otros cumplen tareas periféricas. En cada tipo de célula humana, alrededor del 20% de los genes tiene ligazones muy importantes con los demás; es decir que, cuando se alteran de alguna manera, los otros se alteran con ellos. Los genes que no tienen ese influjo corresponden al 80%. Pero los tipos de conexiones y los genes responsables de esto varían de tejido en tejido. Lo que hicimos nosotros fue componer una fotografía completa de cómo la red de expresión génica se reordena en el timo de niños con Down.”

En presencia del síndrome, el timo declina drásticamente a lo largo de los dos primeros años de vida, pierde tejido funcional y es infiltrado por tejido graso: el timo de un niño de 18 meses de edad con Down corresponde al timo atrófico de un adulto.

Los investigadores caracterizaron no sólo de qué manera transcurre este proceso a nivel celular sino también cómo el mismo se relaciona con las alteraciones en las redes génicas. Para ello, estudiaron la expresión de microARNs en el timo, moléculas cuya principal función consiste en regular la expresión génica. Es un proceso a través del cual la información contenida en un gen es procesada y origina un producto génico, una proteína, por ejemplo. De esta manera, los microARNs controlan la robustez de la expresión génica, manteniéndola en niveles adecuados.

Con los patrones de expresión de los genes y de los de microARNs en su poder, los investigadores construyeron las redes de co-expresión génica y observaron qué moléculas se enlazaban a los distintos genes.

“Se verificó entonces que la mayoría de los genes blancos de microARNs, fundamentalmente de aquéllos expresados abundantemente, eran diferentes en el timo de pacientes con Down y en los del grupo de control, aunque en ambos casos dichos genes sean siempre de alta jerarquía, es decir, con muchas conexiones con otros genes. Los resultados revelaron la existencia de un mecanismo epigenético –que es cuando modificaciones en el funcionamiento del genoma no derivan de alteraciones en la secuencia del ADN en los genes– implicado en la transición desde la red normal de interacción génica en el timo hacia la red del ‘plan B’. Este mecanismo epigenético contribuye en el reordenamiento del funcionamiento génico que acarrea la presencia de un cromosoma 21 extra”, explica Moreira-Filho.

e-Science

De acuerdo con el investigador, los estudios sobre la co-expresión génica en el timo de niños con síndrome de Down sólo fueron posibles merced a la colaboración del Instituto Dante Pazzanese de Cardiología, de São Paulo.

“Rarísimos grupos de investigadores del mundo tienen acceso a tejidos del timo de niños muy pequeños con y sin el síndrome. Como el timo se ubica arriba del pericardio, el tejido que recubre el corazón, y en niños muy pequeños es relativamente grande, para la realización de cirugías cardíacas en caso de defectos en los vasos debe cortárselo. Se trata de un material valioso, cuya donación nos permitió montar una gran colección de muestras de tejido de timos de niños que con y sin esa alteración cromosómica”, comenta.

Otra colaboración importante provino del Instituto de Física de la USP de São Carlos (en el interior de São Paulo), que desarrolló el pipeline computacional que permitió identificar comunidades de genes en las células de las muestras estudiadas. Esta innovación se desarrolló en el ámbito de otro Proyecto Temático apoyado por la FAPESP, intitulado "Modelos y métodos de e-Science para ciencias de la vida y ciencias agrarias".

“Los genes son como un curso en el colegio: todos pertenecen a la red de relaciones que se forma allí, pero algunos se comunican más entre sí que con los otros. En el caso de la genómica, estas comunidades de genes constituyen el reflejo de vías moleculares y funcionales. Los grafos generados mediante la técnica matemática y computacional desarrollada muestran cómo funcionan estas interacciones y sus consecuencias, y registran que la comunidad ‘X’ tiene una mayor interacción con la ‘Y’ o con la ‘F’ y cuáles son los genes que ‘viven’ en cada una de ellas”, explica Moreira-Filho.

De esta forma, con base en un dato bruto de la expresión génica obtenido en los pruebas in vitro, fue posible, de acuerdo con el investigador, “llegar a la sofisticación de saber no sólo cuáles se relacionan con cuáles, sino también cómo actúan todos”. Y también saber que el cambio de ambiente, en el plan B adoptado por los genes en presencia del cromosoma 21 extra, es controlado en buena medida por los microARNs.

También de acuerdo con Moreira-Filho, es la primera vez que una investigación llega a este grado de complejidad en la comprensión referente a la desregulación genómica en el timo. Los investigadores, quienes también caracterizaron la co-expresión génica del timo en funcionamiento normal, ahora intentan analizarla en distintas franjas etarias, para dilucidar cómo cambia hasta que la glándula culmina su declinación. Estos datos podrán contribuir para aclarar el funcionamiento del mecanismo molecular de enfermedades autoinmunes e inmunodeficiencias.

Los resultados de esta investigación figuran en el artículo intitulado Modular transcriptional repertoire and MicroRNA target analyses characterize genomic dysregulation in the thymus of Down syndrome infants, publicado en la revista científica Oncotarget y firmado por Carlos Alberto Moreira-Filho, Silvia Yumi Bando, Fernanda Bernardi Bertonha, Filipi Nascimento Silva, Luciano da Fontoura Costa, Leandro Rodrigues Ferreira, Glaucio Furlanetto, Paulo Chacur, Maria Claudia Nogueira Zerbini y Magda Carneiro-Sampaio. Dicho artículo se encuentra disponible en: impactjournals.com/oncotarget.