Científicos crean un vector viral para fortalecer la inmunidad contra el cáncer

Un virus modificado neutraliza a la proteína encargada de la actividad inmunosupresora de ciertos linfocitos y facilita el ataque a los tumores

Por Karina Toledo, desde Caxambu (Minas Gerais)

Agência FAPESP – Científicos de Campinas (Brasil) trabajan en el desarrollo de un vector viral capaz de modificar el funcionamiento de determinadas células de defensa para estimular así al sistema inmunológico a que combata el cáncer con mayor eficiencia.

Esta investigación se realiza con el apoyo de la FAPESP en el Laboratorio de Vectores Virales (LVV), instalado en el Laboratorio Nacional de Biociencias del Centro Nacional de Investigación en Energía y Materiales (LNBio/ CNPEM).

El coordinador del LVV, Marcio Chaim Bajgelman, dio a conocer datos preliminares de este trabajo durante la 29ª Reunión Anual de la Federación de Sociedades de Biología Experimental (FeSBE), realizada en agosto pasado en la localidad de Caxambu (Minas Gerais, Brasil).

“Aparte de la mutación genética que desencadena el cáncer, hay una serie de otros eventos que ocurren simultáneamente en el organismo y pueden favorecer o no la proliferación de células tumorales. Uno de dichos eventos es la propia respuesta inmunológica del individuo que nosotros estamos intentando modular”, declaró Bajgelman a Agência FAPESP.

De acuerdo con el investigador, datos de la literatura científica indican que los portadores de cáncer suelen presentar concentraciones elevadas de un tipo de linfocito conocido como célula T reguladora (Treg), cuyo papel consiste en inhibir la proliferación de otros linfocitos que podrían atacar a las células tumorales.

En una situación fisiológica, los linfocitos Treg cumplen la importante misión de aportar equilibrio al sistema inmune, para que los tejidos del organismo no sean atacados innecesariamente. Pero en portadores de cáncer, explicó Bajgelman, pueden ayudar a proteger el tumor.

“Las células tumorales producen sustancias que atraen a todos los tipos de linfocitos T. Cuando las Treg migran hacia el sitio tumoral, interactúan con las llamadas células T CD4 efectoras y las desarman. Si lográsemos inhibir la actuación de las Treg, o quizá incluso convertirla en TCD4 efectoras, podríamos potenciar la inmunidad antitumoral”, dijo Bajgelman.

El gran reto de esta propuesta terapéutica, según Bajgelman, consiste en conseguir diferenciar una Treg de una célula TCD4 efectora, toda vez que morfológicamente ambos tipos de linfocitos son muy parecidos y poseen incluso el mismo marcador en la superficie de la membrana celular: el receptor CD25.

“Existen estrategias de inhibición de células Treg que se valen de anticuerpos contra el receptor CD25. Pero ese abordaje inhibe tanto a las Treg como a las TCD4 efectoras. En ese caso, quedan activos únicamente los linfocitos TCD8, que también tienen actividad antitumoral. En la literatura científica hay resultados controvertidos sobre la eficacia de ese tipo de terapia. Nosotros estamos intentando inhibir las células Treg de manera más selectiva”, comentó Bajgelman.

La salida que hallaron los científicos consistió en escoger como blanco del vector viral a la proteína FOXP3, un factor de transcripción existente en el núcleo de las células Treg, que es precisamente el responsable del fenotipo inmunosupresor.

La idea es insertar en un virus modificado un ARN de interferencia capaz de impedir la expresión de FOXP3 en las células Treg, anulando así su actividad inmunosupresora. Para ello, los investigadores seleccionaron un vector lentiviral derivado del VIH humano, pero que no tiene potencial para replicarse o provocar enfermedades.

“Insertamos en ese vector un ARN de interferencia capaz de unirse exclusivamente al ARN mensajero que codifica a la proteína FOXP3. Para aumentar aún más la especificidad de la terapia, insertamos también un promotor, que hará que ese ATN de interferencia se dirija únicamente hacia las células que expresan FOXP3. Por último, alteramos el cápsido [la parte externa] del virus para que éste se dirija únicamente hacia los linfocitos TCD4”, comentó.

Las primeras pruebas

En los primeros experimentos realizados in vitro, con cultivos de células aisladas de bazo de ratones, el ARN de interferencia diseñado por el equipo del LVV logró inhibir la expresión de FOXP3 en alrededor de un 80%.

Luego se realizaron ensayos funcionales para comprobar si la inhibición de FOXP3 con ayuda del vector viral podría beneficiar efectivamente en cuanto a la proliferación de células TCD4 efectoras.

“Marcamos las células TCD4 efectoras con un colorante fluorescente e indujimos la proliferación. A medida que se van dividiendo, la intensidad del colorante va disminuyendo”, comentó el investigador.

Cuando en la placa de cultivo se detecta la presencia de células Treg, la tasa de proliferación de las TCD4 efectoras disminuye en alrededor del 20%. En tanto, cuando se colocó el vector viral, los científicos observaron que la tasa de proliferación retornó al nivel observado en el grupo de control.

Los científicos del LVV pretenden ahora perfeccionar el ARN de interferencia y el promotor que se insertarán en el vector viral para que su acción se vuelva más específica. Cuando esté concluida esta etapa, podrán comenzar las primeras pruebas con animales.

“Actualmente existen pocas opciones para tratar la metástasis en el arsenal terapéutico del oncólogo. Si los resultados de nuestras investigaciones son positivos, contaremos con una nueva herramienta que podrá emplearse en sinergia con otros tratamientos. Y esto podría ayudar a disminuir las dosis de quimioterapia, por ejemplo”, sostuvo Bajgelman.