Científicos descubren un método de inducción de la muerte celular autofágica

Los resultados de este estudio salieron publicados en la revista Scientific Reports, y pueden ayudar en la búsqueda de compuestos con acción antitumoral

Por Karina Toledo

Agência FAPESP – Para asegurar la supervivencia en situaciones adversas como la privación de nutrientes y la presencia de patógenos o toxinas, las células pueden activar un mecanismo de defensa conocido como autofagia, que permite degradar y reciclar ciertos componentes intracelulares, tales como los orgánulos dañados, por ejemplo.

Sin embargo, cuando este proceso sobrepasa un determinado umbral, deja de ser un mecanismo de supervivencia y termina derivando en la muerte autofágica o muerte celular con autofagia. Un artículo publicado recientemente en la revista Scientific Reports por científicos brasileños ayuda a entender por qué se produce esta transición.

“Demostramos que es posible inducir la muerte con autofagia de manera sumamente eficiente, al causar simultáneamente daños en las membranas de la mitocondria [el orgánulo encargado de la producción de energía] y del lisosoma [responsable de la digestión tanto de partículas originadas en el medio externo como en el medio interno]. Este descubrimiento puede allanar el camino hacia el desarrollo de nuevas drogas antitumorales”, dijo Maurício Baptista, docente del Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP), en Brasil, e integrante del Centro de Investigación en Procesos Redox en Biomedicina (Redoxoma), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) de la FAPESP.

Según el investigador, la extensión del daño causado en las membranas de orgánulos claves parece ser un factor decisivo para que el proceso de autofagia en pro de la supervivencia se transforme en muerte autofágica. El grupo arribó a esta conclusión tras realizar experimentos in vitro y simulaciones computacionales con cultivos de queratinocitos, las células del tejido epitelial encargadas de la producción de queratina.

Éste fue el modelo elegido debido a que exhibe naturalmente el proceso de autofagia en pro de la supervivencia bastante de forma bastante activa, al igual que sucede en las células tumorales.

“En situaciones fisiológicas, los queratinocitos deben diferenciarse muy rápido, y esa transformación depende de la autofagia. En tanto, las células tumorales, debido a que crecen muy rápidamente y de manera desorganizada, necesitan un mecanismo robusto y muy activo de autofagia para sobrevivir. Cuando ponemos un compuesto que entorpece el proceso, las células mueren”, explicó Baptista.

Iguales, pero diferentes

En los experimentos in vitro, algunas células fueron tratadas con ácido oleanólico, en tanto que con otras se hizo lo propio con ácido betulínico. Ambos compuestos se encuentran presentes en la cáscara de las frutas y en la corteza de los árboles, y su función consiste en brindar protección contra plagas e infecciones.

El ácido oleanólico se utiliza ampliamente como agente antiinflamatorio, antiangiogénico y antioxidante. En tanto, el ácido betulínico tiene probada acción antitumoral y se lo está testeando en ensayos clínicos contra el melanoma y contra otros tipos de cáncer de difícil tratamiento.

Pese a que tienen la misma fórmula química –C30H48O3–, ambos compuestos presentan una distribución espacial distinta de sus átomos, por eso se los considera isómeros.

Al comparar en los diferentes cultivos variables tales como la viabilidad celular, la proliferación y los mecanismos de muerte celular, los investigadores observaron que el ácido betulínico exhibió una mayor citotoxicidad, lo cual, según Baptista, está relacionado con su mayor eficiencia para provocar daños en la membrana de orgánulos. En tanto, la membrana plasmática, que reviste a la célula, se mostró preservada.

“La molécula de ácido betulínico posee una estructura más plana; por ese motivo, logra penetrar mejor en las membranas de la mitocondria y del lisosoma para inducir en forma eficiente la muerte con autofagia. En tanto, la molécula de ácido oleanólico, debido a que posee una especie de pliegue en su estructura, afronta mayores dificultades para interactuar con la membrana de los orgánulos y no induce la muerte con autofagia”, comentó Baptista.

Mediante simulaciones computacionales realizadas en colaboración con investigadores de la Universidad Federal del ABC (UFABC), el grupo de la USP alteró el ordenamiento espacial de la molécula de ácido oleanólico, dejando su estructura más plana, y observó que esto incrementaba la interacción con las membranas de los orgánulos.

A juicio de Baptista, es probable que otros compuestos capaces de causar el mismo tipo de daños a la membrana de los orgánulos sean eficientes en la inducción de la muerte con autofagia y puedan utilizarse en el combate contra el cáncer. “Lo interesante es que, al ser daños físicos, se vuelve más difícil el desarrollo de resistencia celular”, dijo.

Según el investigador, este descubrimiento puede ayudar en el screening de derivados del ácido betulínico, con el objetivo de detectar cuál sería el compuesto más eficiente para inducir la muerte con autofagia.

“Una posibilidad consistiría en probar la interacción del compuesto con las membranas de orgánulos mediante simulación computacional,”, dijo Baptista.

El trabajo publicado en la Scientific Reports se llevó a cabo en colaboración con la investigadora Waleska K. Martins, quien realizó su posdoctorado en el ámbito del Redoxoma y en el marco de un Proyecto Temático bajo la coordinación de Baptista. Contó también con la participación de investigadores del Instituto Ludwig y del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB) de la USP, y recibió apoyo parcial de la Coordinación de Perfeccionamiento del Personal de Nivel Superior (Capes) y de Farma Service Bioextract.

Puede leerse el artículo intitulado Parallel damage in mitochondrial and lysosomal compartments promotes efficient cell death with autophagy: The case of the pentacyclic triterpenoids (DOI:10.1038/srep12425), de Waleska Martins, Maurício Baptista y otros, en: www.nature.com/articles/srep12425.