Científicos identifican mecanismos moleculares asociados a la microcefalia causada por el virus del Zika

El análisis proteómico realizado por investigadores brasileños sugiere que este microorganismo induce alteraciones en la expresión de proteínas ligadas al metabolismo de las células neurales en desarrollo y de proteínas asociadas a la maduración de los oligodendrocitos

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Científicos brasileños de la Universidad de Campinas (Unicamp), del Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino y de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ) identificaron procesos moleculares que pueden estar asociados a la microcefalia en bebés cuyas madres se infectaron con el virus del Zika. Este descubrimiento derivó en la elaboración de un modelo molecular para la comprensión del conjunto de secuelas que provoca dicha infección durante la gestación, y allana el camino hacia el desarrollo de nuevos blancos terapéuticos.

En el marco de este estudio, publicado en la revista Molecular Neurobiology, se analizaron las alteraciones en la expresión de proteínas de las células infectadas (proteómica) y se constató que al invadir el cerebro en formación de los bebés, el virus del Zika modula la producción de energía y también controla el metabolismo del ARN expresado en el núcleo celular. De acuerdo con el modelo propuesto, estas alteraciones interferirían fundamentalmente en la maduración de partículas predecesoras de los oligodendrocitos, células neurales responsables de la producción de mielina, una sustancia lipídica fundamental para el intercambio de información entre neuronas.

“Con el análisis de la expresión de las proteínas se presume que los oligodendrocitos surgen menos maduros, los que puede provocar déficits en la formación de la vaina de mielina, con consecuencias sumamente perjudiciales para el cerebro de los bebés en desarrollo”, afirma Daniel Martins-de-Souza, docente del Instituto de Biología de la Universidad de Campinas (IB-Unicamp) y coordinador de la investigación.

Este estudio contó con el apoyo de la FAPESP mediante el otorgamiento de una beca de posdoctorado a Juliana Minardi Nascimento, la autora principal del artículo, y otra de maestría a Danielle Gouvêa Junqueira. 

“Normalmente, cuando cualquier virus infecta a una célula, su objetivo es dominarla para poder multiplicarse libremente y así avanzar hacia otras partes del organismo hospedante. En el caso del linaje brasileño del virus del Zika, al invadir específicamente las células neuronales, en lugar de producirse una mayor alteración en la expresión de las proteínas vinculadas con esas finalidades clásicas, observamos una mayor alteración en las proteínas asociadas al metabolismo”, explica Martins-de-Souza.

Para arribar a esas conclusiones, los investigadores realizaron dos tipos de experimentos distintos. Primeramente, infectaron células madre neurales humanas con el linaje brasileño del virus del Zika para identificar la alteración en la expresión de proteínas. Las células madre neurales humanas se obtuvieron de células madre pluripotentes inducidas, es decir, células de la piel reprogramadas para generar células madre neurales.

Tras el estudio con las células madre, los científicos utilizaron neuroesferas infectadas (órganos desarrollados in vitro que simulan la morfología y el funcionamiento de una parte del cerebro) para observar qué puede suceder durante el neurodesarrollo.

Para comparar los resultados, los investigadores repitieron los experimentos con células madre neurales y neuroesferas infectadas con el virus del dengue y con el linaje africano del virus del Zika. Normalmente, estos dos virus no infectan a las células del cerebro, ni mucho menos provocan casos de microcefalia. “Estos experimentos realizados con el virus del dengue y con el linaje africano del virus del Zika no reflejan lo que sucede en la naturaleza. Sucede que esos virus no atraviesan la barrera hematoencefálica, que protege el cerebro contra patógenos invasores. Sin embargo, esos ensayos sirvieron para comparar el análisis proteómico y también para entender qué es lo que dispara en las células neurales el virus del zika brasileño”, explica Martins-de-Souza.

En los experimentos realizados en las células madre neurales, el virus del Zika brasileño exhibió un comportamiento muy distinto al de los otros dos virus. Mientras que el del dengue y el del Zika africano muestran una actuación asociada a la mayor producción de proteínas ligadas para dominar las células y poder multiplicarse, el linaje brasileño del virus del Zika moduló esa parte muy importante del desarrollo neuronal, operando en la diferenciación de neuronas y de células de la glía [astrocitos, micriglías y oligodendrocitos]”, dice.

En las neuroesferas, la actuación también fue diversa. “Una vez más, el linaje brasileño del virus del Zika moduló el metabolismo celular y también controló el metabolismo del ARN [que está expresándose en el núcleo de las células infectadas], factores importantes para explicar la microcefalia”, puntualizó.

Un cable pelado

Martins-de-Souza explica que la acción del virus al activar excesivamente o inhibir la expresión de proteínas ligadas al metabolismo tiene diversos efectos. En el caso del linaje brasileño, dicha alteración ocasionó déficits en la maduración de células neurales importantes para el desarrollo cerebral de los bebés.

Sucede que una familia de proteínas llamadas hnRNP (ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas, por sus siglas en inglés) ligada al metabolismo celular fue una de las que sufrió alteraciones en la expresión.

“Estas proteínas son sumamente importantes en la maduración y en el desarrollo de los oligodendrocitos. Por ende, también en la producción de la vaina de mielina. De este modo, el virus del Zika brasileño parece interferir en ese proceso que puede llevar a déficits de mielinización antes incluso de la formación de las células neuronales durante el período fetal”, afirma Martins-de-Souza.

El investigador se vale de la metáfora de los cables eléctricos para explicar la importancia de la vaina de mielina en el funcionamiento del cerebro. “La vaina de mielina sería como una especie de recubrimiento de los cables del cerebro”, compara.

Cabe recordar que las neuronas se conectan tanto químicamente como mediante impulsos eléctricos. “En el cerebro, la vaina de mielina sería como una especie de protección de los axones [la parte de las neuronas que transmite los impulsos eléctricos, las sinapsis]. Cuando no se producen ni siquiera oligodendrocitos para que se forme la vaina de mielina, que es ‘el recubrimiento de los cables’, que son las neuronas, se pierde esa energía”, dice.

Martins-de-Souza remarca que los oligodendrocitos son células que ya se encuentran presentes en el neurodesarrollo de los bebés dentro del útero de la madre, con un papel importante en el desarrollo cerebral. “Por más que los oligodendrocitos no ejecuten la tarea de promover la formación de la vaina de mielina tan tempranamente [esto ocurre solamente durante los primeros años de vida del bebé], cumplen la función de mantener el metabolismo energético de las neuronas. Cuando ese proceso tan importante de formación no transcurre adecuadamente, surgen alteraciones importantes en el neurodesarrollo, que en el caso del linaje brasileño del virus del Zika derivan en la microcefalia”, afirma.

Puede leerse el artículo intitulado Zika Virus Strains and Dengue Virus Induce Distinct Proteomic Changes in Neural Stem Cells and Neurospheres (doi: 10.1007/s12035-022-02922-3), de Juliana Minardi Nascimento, Danielle Gouvêa-Junqueira, Giuliana S. Zuccoli , Carolina da Silva Gouveia Pedrosa, Caroline Brandão-Teles, Fernanda Crunfli, André S.L.M. Antunes, Juliana S. Cassoli, Karina Karmirian, José Alexandre Salerno, Gabriela Fabiano de Souza, Stéfanie Primon Muraro, Jose Luiz Proenca-Módena, Luiza M. Higa, Amilcar Tanuri, Patricia P. Garcez, Stevens K. Rehen y Daniel Martins-de-Souza en el siguiente enlace: link.springer.com/article/10.1007/s12035-022-02922-3.