Cómo se comunican neuronas y células de defensa en el intestino

Resultados de un estudio publicado en Cell revelan que neuronas que inervan el túbulo modulan la respuesta inmunológica para evitar la inflamación exacerbada en presencia de bacterias potencialmente patogénicas

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Un estudio publicado recientemente en la revista Cell reveló de qué modo la comunicación entre las neuronas que inervan el intestino y un tipo de células de defensa conocidas como macrófagos permite modular localmente la respuesta inmunológica a antígenos potencialmente patogénicos a los efectos de evitar los daños en el tejido.

La investigación se llevó a cabo con el apoyo de la FAPESP durante el doctorado de Ilana Gabanyi, actualmente posdoctoranda en la The Rockefeller University, de Estados Unidos.

“Nuestra línea de investigación apunta a identificar las vías bioquímicas implicadas en esta regulación neuroinmunológica, pues creemos que los resultados ayudarán a entender y a tratar enfermedades intestinales crónicas como el síndrome del intestino irritable, por ejemplo”, declaró Gabanyi en entrevista concedida a Agência FAPESP.

De acuerdo con la explicación de la investigadora en el artículo, el intestino está expuesto constantemente a diversos antígenos, tanto los que se encuentran presentes en los alimentos ingeridos como en los miles de microorganismos que componen la flora intestinal. Por tal motivo, el órgano requiere contar con mecanismos capaces de equilibrar la respuesta inmunológica a esos antígenos, pues una inflamación exacerbada podría lesionar su tejido.

“Descubrimos que dentro del intestino ocurre una subespecialización de los macrófagos. Aquéllos que se ubican cerca del lumen intestinal y son capaces de detectar la presencia de patógenos tienen un perfil más bien proinflamatorio, mientras que los macrófagos situados junto a la pared intestinal –sin contacto con los potenciales invasores– exhiben un perfil más bien antiinflamatorio”, comentó Gabanyi.

El grupo también afirmó que, en presencia de una bacteria potencialmente patogénica, un determinado grupo de neuronas se activa y empieza a liberar un neurotransmisor conocido como noradrenalina. Al entrar en contacto con los macrófagos situados cerca de la pared intestinal, esta sustancia induce la expresión de genes antiinflamatorios.

Para montar el rompecabezas

Para arribar a estas conclusiones, el grupo coordinado por el profesor brasileño Daniel Mucida, del Laboratorio de Inmunología de la Mucosa de la Rockefeller University, realizó diversos experimentos en modelos de ratones. El trabajo contó también con la ayuda del profesor Frederico Azevedo da Costa Pinto, de la Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia (FMVZ) de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, merced a una beca de la FAPESP para la realización de una pasantía en el exterior.

A los animales se les administró por vía oral una cantidad masiva de bacterias del género Salmonella atenuadas. Si bien no eran capaces de causar una infección propiamente dicha, esos microorganismos eran reconocidos y desencadenaban una respuesta inmunológica. Dos horas después, los investigadores analizaban las diversas capas del intestino de los roedores.

“Luego de ese lapso de tiempo podíamos ver claramente una diferencia en la expresión de los genes en ambos grupos de macrófagos. En aquéllos situados más lejos del lumen y de las bacterias –a los que denominamos macrófagos de la muscularis– la expresión de genes antiinflamatorios se había incrementado. En tanto, en los llamados macrófagos de la lámina propia (situados cerca del lumen), que naturalmente presentan una regulación proinflamatoria, el patrón de expresión génica no había cambiado mucho”, comentó.

Según Gabanyi, exámenes de imágenes habían revelado una gran cercanía entre los macrófagos de la muscularis y las neuronas en el tejido intestinal, lo cual llevó a los investigadores a sospechar que ambos tipos de células podrían estar comunicándose.

“Como esa alteración en la expresión de los genes ocurría de un modo muy rápido, sospechamos que podría ser por vía neuronal”, dijo Gabanyi.

Al analizar los macrófagos de la muscularis, el grupo observó que entre las proteínas más expresadas en la superficie estaban los receptores adrenérgicos beta 2, justamente aquéllos que responden a la noradrenalina.

“Vimos que los macrófagos de la muscularis expresaban una cantidad mucho mayor de receptores adrenérgicos beta 2 que los demás macrófagos del intestino”, comentó Gabanyi.

Al repetir el experimento anterior con ratones genéticamente modificados para no expresar el receptor adrenérgico beta 2, los investigadores observaron que el aumento de la expresión de los genes antiinflamatorios no se concretaba, y así confirmaron que la vía no se activaba sin la acción de la noradrenalina sobre los macrófagos.

El paso siguiente consistió en investigar qué neuronas estaban liberando neurotransmisores capaces de modular la respuesta inmunológica. Según Gabanyi, se sabía que neuronas intrínsecas del intestino, es decir, aquéllas cuyo cuerpo celular se ubica dentro del órgano, no liberan noradrenalina.

“Imaginamos entonces que podrían ser las neuronas del ganglio simpático, situadas cerca de la columna vertebral. Es un gran conjunto de neuronas que forma parte del sistema nervioso periférico, cuyos axones llegan hasta el intestino”, explicó la investigadora.

Esta sospecha se confirmó nuevamente mediante la realización de experimentos con ratones genéticamente modificados. En este caso, los animales expresaban proteínas fluorescentes que permitían observar la activación de esas neuronas en el microscopio.

Actualmente, el grupo intenta descubrir de qué manera esas neuronas del ganglio simpático logran detectar la presencia de bacterias y de otros patógenos; es decir, cuál es el primer estímulo al cual responden liberando noradrenalina.

“También estamos investigando cuál es el papel de los macrófagos de la muscularis durante una respuesta inflamatoria en ese tejido. Nuestra sospecha indica que una de las funciones de esas células de defensa consiste precisamente en proteger a las neuronas”, dijo Gabanyi.

A juicio de la investigadora, es probable que exista una fuerte relación entre los mecanismos de regulación neuroinmunológica observados en los ratones y lo que sucede en el organismo humano.

“Nadie ha estudiado esto en humanos hasta ahora, pero hay evidencias de que existe esa relación. Algunas personas desarrollan el síndrome del intestino irritable luego de un episodio de infección intestinal, por ejemplo”, afirmó.

La investigadora cree que en el futuro será posible pensar en medios de activar esa vía de comunicación entre neuronas y macrófagos, lo cual sería útil en el tratamiento de pacientes con enfermedades intestinales crónicas.