Complejos metálicos muestran acción antitumoral y antiparasitaria

Compuestos formados por la unión de una molécula orgánica con iones de cobre o cinc se testearon in vitro y contra distintos tipos de tumores

Por Karina Toledo

Agência FAPESP – Un tipo de complejo metálico desarrollado por científicos del Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP) parece contar con potencial acción antitumoral y antiparasitaria, de acuerdo con experimentos realizados in vitro.

Los estudios se están llevando a cabo en el ámbito del Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología (INCT) de Procesos Redox en Biomedicina (Redoxoma), uno de los INCTs que cuentan con el apoyo del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación (MCTI) y de la FAPESP, que ahora también se ha erigido como un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID).

“Se trata de un tipo de compuestos que contienen un ión metálico central y una molécula orgánica que actúa como ligando. Trabajamos fundamentalmente con iones de cobre y de cinc y el precursor de nuestros ligandos es un metabolito del aminoácido triptofano llamado isatina”, comentó Ana Maria da Costa Ferreira, coordinadora del Proyecto Temático FAPESP denominado Desarrollo de compuestos de interés farmacológico o medicinal y de sistemas para su transporte, detección y reconocimiento en el medio biológico.

De acuerdo con la investigadora, existen otros tipos de metalofármacos que se emplean en el tratamiento de neoplasias, tales como el cisplatino, por ejemplo. La ventaja de los compuestos sintetizados en el IQ-USP radica en que tienen en su composición iones metálicos naturalmente presentes en el organismo humano, y por eso se metabolizan más fácilmente.

“Se considera tanto a los iones de cobre como a los de cinc como elementos esenciales para el organismo, pues forman parte de diversas proteínas y enzimas que participan en procesos metabólicos importantes, tal como es el caso de la respiración”, afirmó Ferreira.

Los primeros estudios con linajes de células tumorales se realizaron en el marco del doctorado de Giselle Cerchiaro, bajo la dirección de Ferreira y con beca de la FAPESP. Los experimentos mostraron que, en determinadas concentraciones, los complejos metálicos eran capaces de disminuir la viabilidad de los cultivos in vitro.

“Empezamos con cobre y luego ampliamos la línea de investigación: incluimos al cinc y al vanadio y fuimos modificando los ligandos”, comentó Ferreira.

Al estudiar el mecanismo de acción de los metalofármacos, los investigadores observaron que éstos inducían el estrés oxidativo en las células tumorales, es decir, aumentaban la liberación de especies reactivas de oxígeno que, en grandes cantidades, dañan al ADN. La célula, incapaz de revertir el daño, entra en proceso de apoptosis, un tipo de muerte fisiológica que no provoca una reacción inflamatoria en el organismo.

“Este tipo de reacción es lo deseable para una droga antitumoral. De causar necrosis, el resultado sería la inflamación de otros tejidos. En tanto, la apoptosis no tiene ese efecto”, explicó Ferreira.

Asimismo, añadió, los complejos metálicos afectan a las mitocondrias, los orgánulos encargados de transformar el oxígeno en energía. “En presencia de metalofármacos, las mitocondrias siguen consumiendo oxígeno, pero no logran sintetizar ATP [trifosfato de adenosina, la molécula encargada de almacenar energía]. Esto puede implicar un compromiso de la célula, del órgano y de todo el organismo en cuestión. Con todo, como las células tumorales son las que se multiplican más rápido, termina habiendo una cierta selectividad en la acción de la droga, al igual que en el caso de los quimioterapéuticos”, afirmó Ferreira.

Los complejos metálicos se probaron en linajes de neuroblastoma (cáncer cerebral), melanoma y sarcoma uterino. En una prueba conocida como determinación de la IC50, en la cual se verifica la concentración de la droga necesaria para ocasionar la muerte del 50% de las células en cultivo, los complejos metálicos se mostraron eficaces en dosis en el rango nanomolar (10-9), equivalente a la dosis necesaria de cisplatino, de acuerdo con la literatura científica.

En 2006, el grupo del IQ-USP obtuvo la patente de este tipo de complejos metálicos en el Instituto Nacional de la Propiedad Industrial (Inpi), y lo propio con la de la acción antitumoral. En 2013, se requirió también la patente referida a la actividad antiparasitaria. “Son los mismos tipo de compuestos, pero en distintas combinaciones y con modificaciones estructurales. El mejor antiparasitario no es el mejor antitumoral”, explicó Ferreira.

Acción antiparasitaria

Los metalofármacos han sido probado in vitro exitosamente contra el Trypanosoma cruzi, el protozoo causante de la enfermedad de Chagas. Actualmente, en colaboración con el grupo de la profesora Marcia Aparecida Silva Graminha, de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Universidade Estadual Paulista (Unesp) de Araraquara, se están probando contra la Leishmania amazonenses, uno de los parásitos causantes de la leishmaniasis.

Durante recientes estudios correlativos, los científicos descubrieron una tercera vía de acción de estas drogas: la inhibición de la proteína topoisomerasa, una de las enzimas encargadas de mantener la integridad del ADN, vital tanto para las células humanas como para el desarrollo de parásitos.

“Comparamos la acción de nuestros compuestos con la del benzonidazol, la droga más utilizada para tratar parasitosis desde hace décadas. En el caso del T. cruzi, se hicieron dos tipos de test: uno contra la forma del parásito existente en el insecto vector y que se inyecta en el torrente sanguíneo humano [tripomastigota] y otro con la forma que el parásito asume dentro de los macrófagos [amastigota]”, explicó Ferreira.

En cada uno de esos casos, se evaluó el IC50, la concentración necesaria para matar al 50% de los parásitos. Asimismo, se midió también el LC50 para descubrir la concentración necesaria para matar al 50% de los macrófagos humanos.

“En el test IC50, algunos de nuestros compuestos demostraron, con la mitad de la dosis, la misma eficacia que el benzonidazol. Es decir que fueron dos  veces más potentes. Por otra parte, en el test LC50, resultó necesaria en algunos casos una dosis 12 veces mayor del complejo metálico para causarles el mismo daño a los macrófagos humanos. Esto significa que el margen de seguridad de los metalofármacos puede ser mayor que el del benzonidazol”, afirmó Ferreira.

De acuerdo con la investigadora, los resultados han sido similares en los experimentos con el L. amazonenses, pero, en cada caso, una combinación distinta se ha mostrado más eficaz. El grupo pretende en el futuro verificar la acción de los compuestos contra otros parásitos y detallar los mecanismos de la acción farmacológica.