Crean nueva tecnología para la clasificación de los tumores cerebrales más comunes en niños

Es un método simplificado y de bajo costo con una precisión análoga a la de los secuenciadores de última generación en el análisis de los meduloblastomas, y permitirá personalizar el tratamiento en los países emergentes

Por André Julião  |  Agência FAPESP – Científicos del estado de São Paulo, en Brasil, en colaboración con pares de instituciones de Suiza y Alemania, desarrollaron una metodología de bajo costo para la clasificación de los diferentes tipos de meduloblastomas, los tumores malignos del sistema nervioso central más comunes en niños. 

Este nuevo método tiene una precisión similar a la de las caras tecnologías de secuenciación de última generación y aporta a la toma de decisiones concernientes al mejor tratamiento, aun en países con pocos recursos. 

Los resultados de esta investigación, que contó con el apoyo de la FAPESP, salieron publicados en la revista Acta Neuropathologica Communications.

Los investigadores analizaron tumores de 92 pacientes con edades entre 1 y 24 años atendidos en tres hospitales de São Paulo: el Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto, dependiente de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP), el Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina del campus principal de la USP (en la ciudad de São Paulo), y el Centro Infantil Boldrini (Campinas).

Para ello emplearon el método conocido como PCR (reacción en cadena de la polimerasa) en tiempo real (qPCR), que requiere el uso de un equipo que cuesta en promedio 30 mil dólares y que es bastante común en laboratorios de genética y en algunos hospitales brasileños, de acuerdo con Gustavo Alencastro Veiga Cruzeiro, quien realizó este trabajo durante su doctorado en la FMRP-USP, con beca de la FAPESP. 

En una primera ronda, los científicos verificaron la expresión de 20 genes asociados a los meduloblastomas, dos menos que los normalmente analizados con las tecnologías más caras, como el NanoString nCounter. El costo del análisis de cada muestra fue igual en todas las tecnologías: 60 dólares, un valor idéntico al de las tecnologías de alta precisión disponibles para la evaluación de la expresión de los genes en tumores, de manera tal de permitir su clasificación en subgrupos. 

Pero los investigadores fueron más allá: observaron también mediante qPCR que la expresión de tan solo seis genes claves en las muestras tumorales era suficiente para definir a qué grupo pertenecían. Y de este modo, el costo bajó a 26 dólares por muestra. 

Los resultados se confirmaron mediante el empleo de un programa de computadora y con la aplicación de un algoritmo en 763 muestras de meduloblastomas, depositadas en un banco de datos y previamente clasificadas en institutos internacionales.

Por último, se enviaron 11 muestras aleatorias de las 92 recolectadas en Brasil al Hospital Infantil de Zúrich, en Suiza, y al Centro de Cáncer DKFZ de Heidelberg, en Alemania, para su análisis con las tecnologías más caras que se aplican como rutina. Los análisis fueron autorizados por los donantes de las muestras.

“Los equipos utilizados en los países desarrollados para la clasificación tienen un valor aproximado de 280 mil dólares en América del Sur. Los insumos utilizados en los análisis también tienen un precio elevado. Esto hace bastante onerosa la identificación del subgrupo en el cual los tumores se insertan, a los efectos de determinar el tratamiento más adecuado”, dijo Alencastro Veiga Cruzeiro.

Un cambio de protocolo 

Esta investigación forma parte del Proyecto Temático intitulado “La interacción entre blancos terapéuticos emergentes y vías de desarrollo asociadas a la tumorigénesis, con énfasis en neoplasias de niños y adolescentes”, coordinado por Luiz Gonzaga Tone, docente de la FMRP-USP.

“El objetivo de este proyecto consiste en obtener nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares implicados en la carcinogénesis de algunos tumores pediátricos y las posibles interacciones en las vías moleculares de desarrollo, en busca de viabilizar mejores criterios de clasificación y de abordaje del tratamiento. En el caso de los meduloblastomas, vimos que el criterio de clasificación molecular resulta fundamental”, dijo Tone, quien coordina el Grupo de Investigación en Oncología Molecular Pediátrica (GPOMP).

El protocolo estándar para el tratamiento de los meduloblastomas, que pueden afectar diferentes áreas del cerebelo, normalmente consiste en la remoción quirúrgica del tumor, la quimioterapia y radioterapia.

Con todo, se han descrito recientemente cuatro variedades de estos tumores que demandan terapias con distintos grados de agresividad. Dos de ellas responden mejor al tratamiento.

Entre los pacientes con tumores del subgrupo conocido como WNT, la sobrevida puede ser de hasta un 90% al cabo de cinco años de la culminación del tratamiento, lo cual constituye un pronóstico considerado muy bueno. Por ende, a ese grupo puede aplicársele una carga menor de radiación o incluso puede dejarse de lado este tipo de terapia, que puede dejar secuelas tales como problemas de desarrollo, de cognición, de locomoción y de habla.

La segunda variedad tumoral, conocida como SHH, tiene un pronóstico intermedio: algunos de los pacientes responden bien al tratamiento; otros no tanto. El tratamiento más sugerido en esos casos es la llamada terapia diana, con inhibidores específicos de una proteína clave. Sin embargo, estudios existentes muestran que algunos de los pacientes aún no responden a este tratamiento en razón de la diversidad existente en la población de células de este tipo de tumores.

Las otras dos variedades son conocidas como Grupo 3 y Grupo 4 y son las que producen más metástasis. Por este motivo, requieren un abordaje más agresivo de tratamiento. Pero aún se conoce poco acerca de la biología de estos subgrupos.

“En Brasil no se aplica ese abordaje molecular que se emplea en Suiza, Alemania y Canadá, entre otros países. En dichos países se efectúa la verificación del subgrupo del tumor y luego se opta por un tratamiento de mayor o menor intensidad”, dijo Alencastro Veiga Cruzeiro, quien actualmente realiza una pasantía posdoctoral en el Massachusetts General Hospital, de la Harvard Medical School, en Estados Unidos, con el apoyo de la FAPESP.

En Brasil, según Alencastro Veiga Cruzeiro, los pacientes con meduloblastomas siguen básicamente el mismo protocolo de tratamiento, con resección, quimioterapia y radioterapia, a excepción de algunos casos, tales como los de niños con menos de tres años.

De este modo, un paciente del grupo WNT, por ejemplo, el cual quizá no necesite radioterapia, termina siendo objeto de un tratamiento que sería recomendable para una persona con riesgo de metástasis. Aun cuando elimine el tumor, este tratamiento puede afectar la calidad de vida del niño para siempre.

Con todo, Alencastro Veiga Cruzeiro advierte que no siempre la qPCR permite arribar a un resultado preciso. Existe entre un 5% y un 10% de probabilidades de que este método no clasifique al tumor en ningún grupo. Pero esos casos corresponden a una minoría con la cual deben aplicarse los métodos más onerosos.

“En países de Latinoamérica, África y la India, con este método de bajo costo se puede clasificar satisfactoriamente a la mayor parte de esos tumores y suministrar información importante para la toma de decisiones clínicas”, dijo.

Puede accederse al artículo intitulado A simplified approach using Taqman low-density array for medulloblastoma subgrouping (doi: 10.1186/s40478-019-0681-y), de Gustavo Alencastro Veiga Alencastro Veiga Cruzeiro, Karina Bezerra Salomão, Carlos Alberto Oliveira de Biagi Jr, Martin Baumgartner, Dominik Sturm, Régia Caroline Peixoto Lira, Taciani de Almeida Magalhães, Mirella Baroni Milan, Vanessa da Silva Silveira, Fabiano Pinto Saggioro, Ricardo Santos de Oliveira, Paulo Henrique dos Santos Klinger, Ana Luiza Seidinger, José Andrés Yunes, Rosane Gomes de Paula Queiroz, Sueli Mieko Oba-Shinjo, Carlos Alberto Scrideli, Suely Marie Kazue Nagahashi, Luiz Gonzaga Tone y Elvis Terci Valera, en el siguiente enlace: actaneurocomms.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40478-019-0681-y.