¿De qué manera la esclerosis lateral amiotrófica afecta a las neuronas?

Científicos brasileños desarrollan un modelo para la identificación de alteraciones en las motoneuronas en el estadio presintomático de la enfermedad

 Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Científicos de la Universidad de Campinas – Unicamp (en el estado de São Paulo, Brasil) desarrollaron un modelo matemático que permite simular en computadora las alteraciones que ocurren en las neuronas motoras de los portadores de esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad que terminó con la vida del físico británico Stephen Hawking.

Esta dolencia se caracteriza por la existencia de un cuadro de parálisis muscular progresiva causado por mutaciones genéticas –heredadas o no– que perjudican la producción o la actividad de una enzima denominada SOD1 (cobre-zinc superóxido dismutasa), encargada de proteger a las células nerviosas contra los subproductos tóxicos del metabolismo. Este cuadro lleva a la degeneración y a la muerte de las motoneuronas que tienen la función de inervar los músculos esqueléticos y controlar los movimientos voluntarios.

El objetivo principal del grupo coordinado por el profesor Leonardo Abdala Elias, jefe del Laboratorio de Investigación en Neuroingeniería de la Facultad de Ingeniería Eléctrica y Computación de la Unicamp, consiste en comprender los mecanismos moleculares asociados a la degeneración neuronal: la identificación de eventuales alteraciones en el funcionamiento de proteínas permeables a iones tales como el calcio, el sodio y el potasio (los canales iónicos), por ejemplo, que puedan afectar la respuesta de las neuronas y, por consiguiente, el control de la fuerza muscular.

“Utilizamos un simulador computacional para buscar un marcador biológico, es decir, un fenómeno biofísico que se concreta en la membrana de las motoneuronas y afecta la actividad eléctrica de las células y el control de la fuerza muscular, en un estadio aún presintomático de la enfermedad. Esto allanaría el camino hacia el estudio de intervenciones farmacológicas capaces de revertir o mitigar el problema”, sostuvo Abdala Elias, quien también es director del Centro de Ingeniería Biomédica de la Unicamp.

Tal como lo explicó Abdala Elias, en los mamíferos existen dos tipos de neuronas motoras: las superiores y las inferiores. En el cerebro, las neuronas motoras superiores envían impulsos eléctricos que viajan hasta las neuronas motoras inferiores, localizadas a lo largo de la médula espinal y en el tronco encefálico. Estos impulsos son transportados hasta los músculos, que los transforman en movimientos.

Durante la maestría de Débora Elisa da Costa Matoso, se desarrolló un modelo matemático capaz de simular la dinámica de una neurona motora inferior, tanto en una condición sana como en un cuadro de ELA. Para ello el grupo de científicos se basó en datos obtenidos en el marco de experimentos con roedores publicados en la literatura científica.

“No existen datos de pacientes humanos disponibles, sino solamente modelos de ratones genéticamente modificados para reproducir un cuadro similar a la ELA. Para validar el modelo, simulamos los mismos experimentos realizados con los animales en laboratorios. Observamos resultados compatibles con los obtenidos in vivo e in vitro, lo cual sugiere que el modelo es capaz de representar lo que sucede con las neuronas motoras inferiores en el transcurso de la progresión de la enfermedad en el ratón”, comentó.

Neurona motora: a la izquierda, una representación del sistema biológico; en el medio, la representación del modelo matemático, y a la derecha, la representación del modelo computacional (ilustración: Débora Matoso)

Mediante simulaciones computacionales, el grupo está estudiando fundamentalmente lo que sucede en tres canales iónicos: uno permeable al ion sodio, que normalmente se encuentra ubicado en el cuerpo celular de la neurona, otro permeable al calcio, que suele situarse en las ramificaciones dendríticas, y un tercer canal de potasio presente tanto en el cuerpo celular como en las dendritas.

Según Abdala Elias, los resultados han sugerido que el canal de potasio resulta fundamental para explicar ciertas alteraciones importantes que se observan en la dinámica de las neuronas motoras inferiores, aunque existen pocos datos de experimentos con animales capaces de corroborar este hallazgo.

“El único medicamento actualmente disponible para el tratamiento de la ELA, llamado Riluzol, actúa sobre los canales persistentes de sodio. Si logramos demostrar con el modelo que otros canales iónicos también están implicados en este proceso de degeneración, abriremos espacio para que se lleven a cabo nuevos estudios con animales con miras a poner a prueba nuevas intervenciones farmacológicas”, dijo Abdala Elias.

Y ahora, durante el doctorado, Matoso pretende desarrollar un modelo completo del sistema neuromuscular con el objetivo de investigar de qué manera influyen los mecanismos biofísicos que alteran la dinámica de las neuronas motoras sobre la generación de la fuerza en un estadio inicial de la enfermedad.

“Simultáneamente, pretendemos realizar experimentos en colaboración con grupos que tengan acceso a pacientes con ELA para intentar reunir el máximo de datos a los efectos de validar el modelo en desarrollo. Y en una segunda etapa de la investigación compararemos los resultados de la simulación con los resultados experimentales, en busca de perspectivas de intervenciones clínicas y farmacológicas”, comentó.

Asimismo, Abdala Elias selló una colaboración con un equipo del Instituto Brasileño de Neurociencias y Neurotecnología (BRAINN) coordinado por el profesor Li Li Min, con el objetivo de estudiar el efecto de distintas técnicas de neuromodulación (la aplicación de corrientes eléctricas, la estimulación magnética transcraneana y el ultrasonido focalizado) en el control de la fuerza de pacientes que sufrieron accidentes cerebrovasculares (ACV), y de portadores de Parkinson o de ataxias cerebelosas (un grupo de enfermedades que afectan el control del movimiento).

Brainn Congress

El pasado 10 de abril, en la ciudad de Campinas y en el marco del 5º Brainn Congress, un evento realizado por el BRAINN, uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) que financia la FAPESP, se dieron a conocer resultados de la línea de investigación de Abdala Elias.

Uno de los destacados internacionales en el evento fue el investigador John A. Detre, docente de la University of Pennsylvania, en Estados Unidos. Detre dictó una conferencia sobre el uso de tecnologías de imágenes funcionales incluyendo resonancia magnética (MRI, por siglas en inglés) e imágenes ópticas en el estudio de la función cerebral en individuos sanos y en pacientes con una gama de trastornos clínicos tales como ACV, epilepsia, enfermedad neurodegenerativa y migraña.

“En un individuo adulto, el cerebro utiliza alrededor del 20% del flujo sanguíneo, aunque éste corresponda a tan sólo el 2% de la masa corporal. Como el flujo sanguíneo y el metabolismo se encuentran sumamente acoplados, podemos valernos de la medición del flujo para estudiar diversos aspectos del funcionamiento cerebral. Para ello empleamos técnicas de imágenes funcionales”, le explicó Detre a Agência FAPESP.

Entre los destacados brasileños de la programación se encontraba Roberto Lent, director del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad Federal de Río de Janeiro (ICB-UFRJ), quien presentó estudios sobre neuroplasticidad, que es la capacidad del sistema nervioso de moldearse a nivel estructural y funcional a lo largo del desarrollo neuronal y cuando se encuentra sujeto a interferencias del ambiente.

“Esta interferencia ambiental puede ser una enfermedad, una conversación entre personas o una acción educativa. Cuando un profesor enseña algo, modifica el cerebro del alumno, y esto es una forma de plasticidad. En mi laboratorio trabajamos con plasticidad de larga distancia, que es la capacidad de cambio y de alteración de las vías cerebrales más importantes”, dijo Lent.

Como modelo de estudio, el grupo de la UFRJ emplea una importante vía de comunicación entre el hemisferio izquierdo y el hemisferio derecho del cerebro a la que se conoce con el nombre de cuerpo calloso, que está formada por 200 millones de fibras nerviosas.

“El cuerpo calloso se modifica en diversas situaciones: tras una amputación traumática de una de las extremidades, por ejemplo. Es común en esos casos que la persona desarrolle el síndrome del miembro fantasma. La persona siente dolor, comezón y posiciones anómalas de un brazo que no existe más, por ejemplo. Esto es producto de la reorganización del cerebro, en particular de esa gran avenida que es el cuerpo calloso”, comentó.

La programación del congreso contó también con la mesa redonda intitulada “BRAIN(N): past, present and future”, en la cual entre otros temas se debatieron las formas de incrementar el impacto y optimizar los recursos destinados a las investigaciones en neurociencia realizadas en Brasil. Además de Lent y Detre, participaron Fernando Cendes, coordinador del BRAINN, el investigador canadiense Richard Frayne (University of Calgary) y el director científico de la FAPESP, Carlos Henrique de Brito Cruz.