De qué modo el desequilibrio de la microbiota intestinal puede desembocar en la enfermedad de Parkinson

Experimentos realizados en Brasil indican que las moléculas que secreta la bacteria Akkermansia muciniphila, más abundante en los portadores de la afección, promueven la agregación de la proteína α-sinucleína en las células del intestino. Estos datos sugieren también que los referidos agregados proteicos, sabidamente asociados al desarrollo de la dolencia, pueden migrar desde el intestino hacia el cerebro

Por José Tadeu Arantes  |  Agência FAPESP – Existen cada vez más evidencias de que la microbiota intestinal puede influir en el desarrollo y en la progresión de trastornos neurodegenerativos. Y dos estudios publicados recientemente por científicos brasileños no solamente refuerzan esta hipótesis, sino que también describen el mecanismo mediante el cual la disbiosis o disbacteriosis –tal como se le denomina al desequilibrio entre especies bacterianas patogénicas y beneficiosas en el intestino– puede favorecer el surgimiento de la enfermedad de Parkinson.

La investigación a la que se hace aquí referencia contó con el apoyo de la FAPESP y estuvo a cargo de científicos ligados al Laboratorio Nacional de Biociencias (LNBio) de Brasil, que integra el complejo del Centro Nacional de Investigaciones en Energía y Materiales (CNPEM) con sede en la localidad de Campinas, en el estado de São Paulo. Una parte de los resultados salió publicada en febrero el periódico científico iScience. En tanto, un segundo artículo salió en marzo en la revista Scientific Reports.

“Los estudios han demostrado que el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson se concreta tardíamente. Y que este trastorno puede originarse mucho más tempranamente en el sistema nervioso entérico [que controla la motilidad gastrointestinal], antes de avanzar hacia el cerebro a través de las fibras autonómicas”, le dice a Agência FAPESP Matheus de Castro Fonseca, coordinador de la investigación.

En efecto, en el marco de diversos trabajos se ha informado consistentemente acerca de la existencia de disbiosis intestinal en portadores de párkinson esporádico (casos en los cuales no existe un factor genético implicado), con reportes de una mayor abundancia de la especie bacteriana Akkermansia muciniphila en muestras fecales de esos pacientes cuando se los comparó con el grupo de control.

“Recientemente se describió que células específicas del epitelio intestinal denominadas células enteroendócrinas poseen numerosas propiedades similares a las de las neuronas, incluida la expresión de la proteína α-sinucleína [αSyn], cuya agregación se sabe que se relaciona con la enfermedad de Parkinson y con otras enfermedades neurodegenerativas. Por estar en contacto directo con el lumen o luz intestinal –es decir, el espacio interior de los intestinos–, y al conectarse mediante sinapsis con las neuronas entéricas, las células enteroendócrinas forman un circuito neural entre el tracto gastrointestinal y el sistema nervioso entérico, razón por la cual constituyen un posible factor clave para el surgimiento de la enfermedad de Parkinson en el intestino”, informa De Castro Fonseca, quien actualmente realiza una investigación posdoctoral sobre el tema en el California Institute of Technology (Caltech), en Estados Unidos.

Con esos conocimientos en mente, el grupo del CNPEM procuró entender si los productos secretados por la bacteria Akkermansia muciniphila podrían poner en marcha la agregación de la α-sinucleína en las células enteroendócrinas. Y si la αSyn agregada en esas células podría entonces migrar hacia terminaciones nerviosas periféricas del sistema nervioso entérico.

“Constatamos que las proteínas secretadas por la bacteria, cuando se las cultiva en ausencia de moco intestinal, inducen una sobrecarga en la señalización intracelular de calcio de las células enteroendócrinas. Esto genera estrés en las mitocondrias de esas células [los orgánulos responsables de la producción de energía], síntesis y liberación de especies reactivas de oxígeno [que en exceso dañan a las estructuras intracelulares] y, por consiguiente, la agregación de la proteína αSyn”, comenta De Castro Fonseca.

“Asimismo, cuando cultivamos juntas a las células enteroendócrinas y a las neuronas, observamos que la proteína αSyn agregada puede trasladarse de un tipo celular a otro”, añade.

Este descubrimiento es sumamente importante, pues muestra que la disbiosis intestinal puede derivar en un incremento de especies de bacterias que, eventualmente, contribuyen para la agregación de la αSyn en los intestinos. Y que esta proteína puede entonces migrar hacia el sistema nervioso central, configurando un posible mecanismo de surgimiento de la enfermedad de Parkinson esporádica.

“La cascada de reacciones puede empezar en los intestinos y luego subir al cerebro. Las personas con predisposición para contraer la enfermedad de Parkinson esporádica generalmente padecen muchos años antes cuadros recurrentes de estreñimiento. En nuestro estudio con modelos animales, verificamos una correlación directa entre la disbiosis intestinal y el párkinson”, comenta De Castro Fonseca.

Nuevas estrategias de prevención

Los estudios sobre los microbiomas presentes en el organismo humano están avanzando rápidamente. Y existe una creciente comprensión de la correlación existente entre el desequilibrio de la microbiota intestinal y las enfermedades neurodegenerativas: no solamente el párkinson, sino también el alzhéimer e incluso el autismo. Las revisiones alimentarias con miras a reequilibrar la microbiota intestinal y el trasplante no invasivo de microbiota intestinal mediante cápsulas pueden erigirse como importantes recursos a los efectos de prevenir esas enfermedades.

“Las enfermedades neurodegenerativas aún no tienen cura. Por eso, la prevención es fundamental. Antes las investigaciones se enfocaban en el cerebro. Pese a décadas de estudios, no se avanzó mucho en tal sentido. Ahora estamos reorientando el enfoque desde el cerebro hacia los intestinos. Y los nuevos descubrimientos parecen sumamente prometedores. Resulta mucho más fácil modular la microbiota intestinal que hacer frente a un cuadro establecido y consolidado en el sistema nervioso central”, subraya De Castro Fonseca.

Este estudio contó con financiación de la FAPESP mediante una Ayuda de Investigación Regular y una beca de maestría. También se benefició con el uso de las instalaciones y los aparatos del Instituto Nacional de Fotónica Aplicada a la Biología Celular, con sede en la Universidad de Campinas (Unicamp) y costeado por la FAPESP y por el Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq) de Brasil.

Los dos estudios que publicó el grupo de De Castro Fonseca cuentan con acceso abierto y pueden consultarse online.

El artículo intitulado Transcellular propagation of fibrillar α-synuclein from enteroendocrine to neuronal cells requires cell-to-cell contact and is Rab35-dependent se encuentra accesible en el siguiente vínculo: www.nature.com/articles/s41598-022-08076-5. 

En tanto, el estudio llamado Akkermansia muciniphila induces mitochondrial calcium overload and α-synuclein aggregation in an enteroendocrine cell line está disponible en: www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(22)00178-X?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS258900422200178X%3Fshowall%3Dtrue.