Debe tratarse al COVID-19 como una enfermedad trombótica, afirma una médica brasileña

La neumóloga Elnara Negri, del Hospital de Clínicas de la Universidad de São Paulo, aboga por la aplicación del anticoagulante heparina en el tratamiento de las complicaciones que causa el nuevo coronavirus

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Científicos brasileños vinculados a la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP) plantearon a mediados del mes de abril la hipótesis de que los trastornos en la coagulación sanguínea se ubicarían en la base de los síntomas más graves de COVID-19, entre ellos la insuficiencia respiratoria y la fibrosis pulmonar.

En menos de un mes, el tema cobró relieve en reportajes publicados en los sitios web de las revistas Science y Nature, dos de las más importantes publicaciones científicas internacionales.

La médica Elnara Negri, quien trabaja en el Hospital de Clínicas (un complejo hospitalario vinculado a la FM-USP) y en el Hospital Sírio-Libanês, un nosocomio particular también con sede en la ciudad de São Paulo, se ubica entre las primeras voces de profesionales que se percataron del “carácter trombótico” de la enfermedad causada por el nuevo coronavirus (SARS-CoV-2).

“Creo que fue el día 25 de marzo. Tratábamos a una paciente cuya función respiratoria estaba desmejorando rápidamente. Cuando la intubamos, me di cuenta de que era fácil ventilar sus pulmones, pues no estaban enrigidecidos, tal como sería de esperarse en alguien con síndrome de dificultad respiratoria aguda. Inmediatamente después noté que esa persona estaba con una isquemia en uno de los dedos del pie”, comenta Negri en declaraciones a Agência FAPESP.

Este síntoma, al que se le ha venido dando el nombre de COVID toes (dedos de los pies de COVID), es causado por la obstrucción de pequeños vasos que irrigan los dedos de las extremidades inferiores. Negri ya había observado un fenómeno análogo muchos años atrás en pacientes conectados a aparatos de circulación extracorpórea durante cirugías cardíacas.

“El aparato que se usaba antiguamente bombeaba oxígeno en la sangre e inducía la formación de coágulos en el interior de los vasos. Yo ya había visto ese cuadro y sabía como tratarlo”, afirma.

La médica prescribió heparina, uno de los medicamentos anticoagulantes más utilizados en el mundo, y en menos de 18 horas el nivel de oxigenación de la paciente mejoró. Sus meñiques de los pies, antes rojos, mostraban una coloración rosada. Este efecto se repitió en otros casos atendidos en el Sírio-Libanês. “Luego de ese día, tratamos a unos 80 pacientes con COVID-19, y hasta ahora ninguno ha muerto. Actualmente, cuatro están en la UTI [Unidad de Terapia Intensiva] y los restantes o están en habitaciones comunes o se han ido a sus casas”, dice.

Mientras que la mayoría de los estudios indica que casos graves de COVID-19 requieren en promedio 28 días de ventilación mecánica para su recuperación, los pacientes tratados con heparina generalmente mejoran entre el 10º y el 14º día de tratamiento intensivo.

La experiencia clínica con las primeras 27 personas sometidas a tratamientos con el protocolo desarrollado en el Sírio-Libanês aparece descrita en un artículo disponible en la plataforma medRxiv aún en versión de prepubliación (sin revisión por pares).

Evidencias patológicas

Inmediatamente después de la primera experiencia exitosa con heparina, Negri compartió este hallazgo con sus colegas del Departamento de Patología de la FM-USP Marisa Dolhnikoff y Paulo Saldiva, quienes están coordinando las autopsias de las personas que fallecen como consecuencia del COVID-19 en el Hospital de Clínicas.

Mediante procedimientos mínimamente invasivos, desarrollados en el marco de un proyecto que contó con el apoyo de la FAPESP, los patólogos habían observado la existencia de focos hemorrágicos en la red de pequeños vasos de los pulmones, asociados a la presencia de microtrombos, pequeños coágulos formados por la agregación de plaquetas (lea más en: agencia.fapesp.br/32966 y agencia.fapesp.br/32824). 

Los investigadores de la FM-USP redactaron juntos el primer artículo existente ahora en la literatura científica, en el cual describieron “evidencias patológicas de fenómenos trombóticos pulmonares en casos de COVID-19 graves”. Este trabajo, revisado por pares y aceptado para su publicación en el Journal of Thrombosis and Haemostasis, tiene potencial como para revolucionar el tratamiento de la enfermedad.

Un cambio de paradigma

El SARS-CoV-2 no fue el primer coronavirus causante de una crisis de salud pública. Entre los años 2002 y 2003, casi 800 personas murieron en el mundo como consecuencia del síndrome respiratorio agudo grave (SARS, por sus siglas en inglés) y, desde 2012, aproximadamente 850 fueron víctimas del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS, por sus siglas en inglés). Ninguna de ambas enfermedades llegó a Brasil hasta ahora.

“Los pacientes con SARS o con MERS desarrollan una fuerte reacción inflamatoria en los pulmones, que pueden llevar al desarrollo de un cuadro conocido como síndrome de dificultad respiratoria aguda. Los alvéolos pulmonares –pequeñas bolsas donde se producen los intercambios gaseosos– permanecen llenos de células muertas, pus y otras sustancias inflamatorias. Esto hace que los pulmones se endurezcan e impide la oxigenación adecuada del organismo”, explica Negri.

Según la médica, lo que sucede en pacientes con COVID-19 es distinto, al menos de entrada. El SARS-CoV-2 no causa una inflamación muy fuerte en los pulmones, sino que induce la descamación del tejido epitelial existente en el interior de los alvéolos.

“Las células epiteliales mueren tras su infección, caen a la luz alveolar y dejan la membrana basal expuesta. El sistema de defensa del organismo entiende que el área está en ‘carne viva’ y que existe riesgo de hemorragia. Y dispara entonces una tempestad de interleuquinas [proteínas que actúan como señalizadores inmunes] que activa la llamada ‘cascada de coagulación’. Las plaquetas empiezan a agregarse para formar trombos y estancar el supuesto derrame”, explica Negri.

Los coágulos terminan por obstruir pequeños vasos de los pulmones y así causan microinfartos. Las áreas de tejido que mueren por falta de irrigación dan lugar a tejido cicatricial, en un proceso conocido como fibrosis. Asimismo, los microtrombos que se forman en la interfaz de los alvéolos con los vasos sanguíneos impiden el paso del oxígeno hacia las pequeñas arterias.

“Esto explica por qué los pacientes con COVID-19 pueden no sentir dificultades para respirar aun estando con una saturación muy baja de oxígeno. Muchos llegan al hospital caminando y hablando y enseguida después debe intubárselos”, dice.

En caso de que no se trate rápidamente el cuadro de coagulación intravascular, los puntos de infarto y de fibrosis tienden a propagarse por los pulmones. Bacterias u hongos oportunistas pueden infectar el tejido lesionado y causar neumonía, toda vez que el SARS-CoV-2 promueve una disminución de las células de defensa (linfopenia). Eventualmente, al cabo de ese proceso, el paciente puede desarrollar el síndrome de dificultad respiratoria aguda.

Negri observó que la heparina ayuda a impedir que esto suceda mediante dos mecanismos: el fármaco deshace los microtrombos que impiden que el oxígeno pase de los alvéolos a las pequeñas arterias pulmonares y, asimismo, ayuda en la recuperación del endotelio vascular, la capa de células epiteliales que recubre el interior de los vasos sanguíneos.

“El endotelio lesionado es como una carretera con baches que dificulta el flujo sanguíneo e induce la formación de nuevos coágulos. Y eso genera un efecto de bola de nieve”, explica la médica.

Un posible tercer mecanismo de acción de la heparina se describió en el marco de un estudio realizado recientemente la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp) con el apoyo de la FAPESP. El equipo coordinado por la biomédica Helena Bonciani Nader verificó in vitro que este fármaco puede reducir hasta un 70% la infección de células provocada por el nuevo coronavirus (lea más en: agencia.fapesp.br/33217). 

“Quizá exista un efecto antiviral, pero aún debe estudiárselo mejor. Suelo decir que estamos cambiando el neumático con el coche en movimiento”, dice Negri.

Así y todo, para la neumóloga, el hecho de que muchas personas diagnosticadas con COVID-19 hayan sido tratadas de entrada como casos de síndrome de dificultad respiratoria aguda −mantenidas en la UTI con un menor nivel de hidratación y ventilación mecánica más intensa– puede haber costado muchas vidas. “Esos dos abordajes agravan el cuadro trombótico. El tratamiento requiere un cambio de paradigma”, afirma.

Negri sostiene que la intervención con el anticoagulante debe ponerse en marcha tan pronto como se comprueba que la saturación de oxígeno se ubica por debajo del 93%, lo que puede ocurrir entre el séptimo y el décimo día después del comienzo de los síntomas gripales, lo cual se puede detectar en un consultorio médico o en una Unidad Básica de Salud (UBS), tal el nombre de los centros de atención primaria pertenecientes al sistema público de salud en Brasil.

“Pero de nada sirve comprar el medicamento en la farmacia y autoadministrárselo por vía oral. De ese modo no se logra el efecto terapéutico, y eso puede incluso inducir una hemorragia”, advierte. “El tratamiento debe ser inyectable y el médico debe ajustar la dosis.”

Cabe subrayar que los efectos de la heparina sobre diversos procesos fisiológicos son significativos y que su administración sin supervisión médica redunda en un importante riesgo para la vida. En el tratamiento de COVID-19, la automedicación, sin atención especial con respecto a los efectos adversos, puede poner en riesgo la salud de los pacientes.

La evidencia definitiva

Para comprobar la eficacia de la heparina en el tratamiento del COVID-19, aún será necesario realizar un ensayo clínico aleatorio, es decir, habrá que separar a dos grupos de pacientes con características similares aleatoriamente y tratar únicamente a uno de ellos con el fármaco, para luego comparar los resultados con los que se observen en el grupo que no haya sido tratado.

Los investigadores de la FM-USP planean poner pronto en marcha un proyecto con ese fin en colaboración con grupos de la Universidad de Toronto (Canadá) y de la Universidad de Ámsterdam (Países Bajos). Aguardan tan solo la aprobación del Comité de Ética del Hospital de Clínicas y la de la Comisión Nacional de Ética en la Investigación Científica (Conep, en portugués).

“La idea es tratar con heparina a aquellos pacientes que hayan llegado a las guardias hospitalarias con una caída de la saturación [de oxígeno] y observar si con el tratamiento anticoagulante es posible evitar la ventilación mecánica”, comenta Negri.