Demuestran de qué manera regulan la longevidad las mitocondrias al activar el sistema inmunitario

Investigadores de la Universidad de São Paulo, en Brasil, dieron a conocer resultados que pueden apuntar nuevos blancos terapéuticos en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el envejecimiento como las neurodegenerativas y las cardiovasculares

Por Karina Ninni  |  Agência FAPESP – Las mitocondrias son orgánulos vitales para el organismo, puesto que elaboran la mayor parte de la energía que las células emplean con base en los alimentos. Existen evidencias −si bien esto parece un contrasentido− que indican que un leve compromiso de la función mitocondrial puede estar asociado al aumento de la longevidad.

En un estudio recientemente publicado en el periódico científico The Embo Journal, un grupo internacional de investigadores develó de qué manera ocurre esto. Según los autores, este trabajo es el primero que muestra la participación del sistema inmunitario innato (la primera línea de defensa contra los patógenos) en este proceso.

“Cuando las mitocondrias funcionan por debajo del nivel que se considera satisfactorio, generan un estrés en las células que desencadena una serie de respuestas que protegen a ese organismo contra los patógenos, lo que lo hace vivir más. Pero existe un umbral: en caso de que la merma de la función mitocondrial sea mu intensa, el sistema puede entrar en colapso”, explica Juliane Campos, primera autora del trabajo, quien actualmente lleva adelante una pasantía posdoctoral en la Harvard Medical School (Estados Unidos) con beca de la FAPESP. 

“Hoy en día sabemos que frente un leve estrés mitocondrial [como el que inducen los ejercicios físicos], las células se reorganizan bioquímicamente para compensar dicho desequilibrio, y esto las prepara mejor para afrontar futuras situaciones adversas. Ahora bien, si el estrés mitocondrial resulta excesivo y prolongado [como en los casos de las enfermedades crónicas y degenerativas], estos sustitutos se vuelven insuficientes, lo que resulta entonces en el colapso y, por consiguiente, en la muerte celular”, explica Júlio Cesar Batista Ferreira, profesor asociado del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB) y de la Facultad de Medicina (FM) de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, y coautor del trabajo.

Según Campos, la disfunción mitocondrial generalmente posee un disparador. “Existen mutaciones en humanos que derivan en una disfunción sostenida, generalmente en los casos más graves. Y existen también algunas condiciones [como la restricción calórica] que pueden reducir transitoriamente la función mitocondrial, y esto difiere de persona a persona. La idea es entender los mecanismos a través de los cuales esta ligera perturbación mitocondrial aumenta la longevidad, pues así se podrán identificar futuros blancos terapéuticos”, resume.

Un modelo experimental

Para entender la conexión entre la disfunción mitocondrial leve, la longevidad y el sistema inmunitario innato, el grupo utilizó un gusano del suelo, el Caenorhabditis elegans. Se trata de uno de los más conocidos modelos experimentales para el estudio del envejecimiento, pues ofrece algunas ventajas. Una delas es la expectativa promedio de vida de solo 17 días.

“El tempo de vida de un roedor es de dos años y medio; el de una mosca de la fruta, de cuatro meses. Por ende, pensando en términos de tiempo de investigación, esta es una ventaja. Asimismo, el C. elegans es transparente, lo que permite visualizar sus órganos y acoplar proteínas fluorescentes para identificar algún fenotipo dentro del organismo. Y pese a ubicarse lejos de los humanos en la cadena evolutiva, posee una alta homología con el genoma humano. Sus genes cuentan con hasta un 80 % de homólogos humanos. Y otra ventaja: se alimenta de bacterias, por eso resulta sumamente fácil manipular un gen específico en ese organismo”, explica la investigadora.

Para el experimento, los científicos cultivaron una bacteria e insertaron dentro de ella una maquinaria capaz de eliminar un gen en el C. elegans. El microorganismo modificado le fue ofrecido como alimento al gusano. Al ingerirlo, esa maquinaria empezó a actuar y desconectó un gen específico. Batista Ferreira recuerda que en genética existe dos maneras de entender el papel de un gen. “O se lo quita del sistema y se observa qué sucede, o se incrementa su expresión en el sistema y se analiza el efecto.”

El grupo pretendía saber por qué el animal vive más cuando las mitocondrias padecen un ligero estrés metabólico. Pero esa tarea no es fácil. “Son miles de genes que producen proteínas, que trabajan de manera coordinada y jerárquica en las células. En tal sentido, identificamos cuáles eran los genes críticos implicados en el aumento de la longevidad derivada de la ligera disfunción mitocondrial. Como prueba de concepto, desconectamos por separado esos genes y vimos que los animales dejaban de vivir más ante la ligera disfunción mitocondrial”, explica Campos.

La conclusión indica que la activación del sistema inmunitario innato constituye un prerrequisito para la longevidad: cuando las mitocondrias padecen una ligera disfunción, el mismo se activa y esto es necesario para que el animal viva más o se proteja contra los patógenos.

“En suma, las mitocondrias bajo estrés emiten una señal de alarma dirigida al sistema inmunitario. Y esa señal hace que el organismo viva más. Cuando eliminamos genes relacionados con el sistema inmunitario innato o impedimos que se activen en ese animal con una leve disfunción mitocondrial, toda esa respuesta beneficiosa queda abolida.”

En trabajos anteriores publicados por el equipo, ya había quedado establecido que dos factores de transcripción (proteínas que controlan la transcripción de los genes) estaban implicados en el aumento de longevidad de esos animales: DAF-16 (en C. elegans) o FOXO3 (en humanos) y ATFS-1 (en C. elegans) o ATF5 (en humanos). Pero esas proteínas coordinan diversas vías.

“Sabíamos que una leve disfunción en las mitocondrias aumentaba la longevidad y que esos dos factores de transcripción coordinaban o proceso, pero pretendíamos conocer también por qué vías lo hacían. Y a sabiendas de que esos factores también controlan el sistema inmunitario innato, partimos del supuesto de que también estarían implicados en ese fenotipo. Este nuevo trabajo demuestra que tanto la vía de señalización mediada por la proteína p38 como la vía de señalización mediada por proteínas desplegadas o mal ovilladas mitocondriales [a las que inglés se conoce con las siglas mitoUPR] actúan juntas sobre los mismos genes de inmunidad innata para promover resistencia contra los patógenos y longevidad. Y las mitocondrias pueden prolongar la longevidad emitiendo señales a través de esas vías. Descubrimos también que el factor de transcripción ATF 5 logra avisarles a los genes del sistema inmunitario que deben formar nuevas proteínas que coordinarán esa cascada de activación del sistema inmunitario en las células”, comenta Campos.

Abordajes terapéuticos

Según Batista Ferreira, las enfermedades que desarrollamos están en su mayoría asociadas al colapso mitocondrial. En tal sentido, la mejor comprensión del funcionamiento de las mitocondrias en condiciones de estrés, como así también sus conexiones con otros compartimentos celulares, es esencial para desarrollar estrategias farmacológicas y no farmacológicas capaces de prevenir, mitigar o revertir ese colapso y, por consiguiente, para tratar a los pacientes.

De acuerdo con el investigador, la mejora de la expectativa de vida es algo que ya se observa hace mucho tiempo, pero el incremento de la longevidad constituye una meta ambiciosa. “No sé si llegaremos efectivamente a ello, pero creo que seguramente lograremos hacer que las personas vivan mejor durante el mismo lapso de tiempo, es decir, promover una mejoría de la calidad de vida. Sabemos que existen determinadas enfermedades asociadas al envejecimiento, tales como el párkinson, el alzhéimer y los trastornos cardiovasculares. En tal sentido, la comprensión de las respuestas compensatorias y deletéreas de las mitocondrias asociadas al envejecimiento servirá de cimiento para el desarrollo de tratamientos que actúen en el corazón de esas enfermedades. Con este trabajo hemos puesto una pieza más en ese rompecabezas.”

El investigador hace hincapié en la posibilidad de modulación del sistema inmune innato, lo que podría contribuir para que las personas tengan un envejecimiento más sano. “El reto ahora consiste en validar esto en el transcurso de la evolución. Nuestro modelo experimental vive 20 días, mientras que nosotros vivimos 80 años. Por eso debemos verificar ahora cuál es el impacto de nuestro descubrimiento en el ser humano.”

O artículo Mild mitochondrial impairment enhances innate immunity and longevity through ATFS-1 and p38 signaling puede ser lido em: www.embopress.org/doi/full/10.15252/embr.202152964.