Describen un nuevo mecanismo de la terapia fotodinámica

Una sustancia sintetizada a partir del metal rutenio exhibe resultados más potentes en experimentos para destruir células blanco, indica un estudio

Por Karina Toledo

Agência FAPESP – Se estima que la terapia fotodinámica –en la cual se emplean fármacos que, al activarse por la acción de la luz, generan sustancias oxidantes capaces de inducir la muerte celular– es una firme candidata a formar parte del tratamiento del cáncer y de diversos tipos de infecciones.

En el Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP), el grupo encabezado por el profesor Mauricio da Silva Baptista se dedica a investigar los mecanismos de acción de diversas moléculas fotosensibles, y cuenta para ello con el apoyo de la FAPESP. El objetivo de ese trabajo es encontrar compuestos aún más eficaces, que puedan surtir efecto con menores dosis y con menos luz, lo que permitiría actuar en capas más profundas de la dermis.

Una de las moléculas investigadas –un complejo inorgánico formado por el metal rutenio y diversos tipos de ligandos– fue descrita recientemente en un artículo publicado en el Journal of the American Chemical Society.

“Ese estudio fue innovador en dos aspectos. Primeramente porque mientras que la mayoría de los fármacos fotosensibles que se usan son orgánicos, describimos una mezcla de elementos orgánicos e inorgánicos. Y en segundo lugar porque es la descripción de un mecanismo de acción distinto y más poderoso que otros conocidos”, dijo Baptista.

De acuerdo con el investigador, muchos de los fármacos fotosensibles inducen la muerte celular debido a la generación de moléculas de oxígeno singlete, una sustancia altamente oxidante que puede ocasionar daños a las proteínas, a los ácidos nucleicos y a la membrana celular.

Existen también sustancias que, cuando son fotoactivadas, se unen al ADN existente en el núcleo de la célula blanco e impiden que ésta se reproduzca.

“El complejo de rutenio actúa de las dos formas al mismo tiempo. En pruebas realizadas con cultivos de células en laboratorio se mostró cuatro veces más eficiente que un compuesto que genera únicamente oxígeno singlete. Fue también alrededor de 170 veces más eficaz cuando se lo comparó con una sustancia únicamente capaz de unirse al ADN”, dijo Baptista.

El complejo inorgánico de rutenio fue una de las 50 sustancias sintetizadas por un grupo de investigadores de la Ohio State University de Estados Unidos que están testeándose en el IQ-USP.

“Apuntamos a matar a la célula del tumor o del patógeno con una cantidad menor de colorante fotosensible y con menos luz. A causa de la barrera de la piel, no logramos llegar con mucha luz dentro de los tejidos”, explicó el coordinador de la investigación.

Hasta ahora, los compuestos investigados en el IQ han sido sometidos a pruebas únicamente en cultivos celulares. Según Baptista, es necesario que surja un interés por parte de la industria farmacéutica para que la investigación pueda avanzar hacia la fase de experimentos in vivo.

“Se han descrito en todo el mundo centenares de fármacos fotosensibles más eficientes que los que se utilizan actualmente. Pero hasta ahora menos de diez han llegado a la aplicación clínica. Las compañías farmacéuticas se resisten, pues no están acostumbradas a trabajar con la luz. Es necesario establecer nuevas alianzas para crear algo totalmente distinto en la línea de producción”, evaluó Baptista.

Para evitar amputaciones

En colaboración con médicos, y en simultáneo con la prospección de nuevos compuestos, Baptista estudia el efecto de la fototerapia realizada con sustancias ya conocidas –tales como el azul de metileno– en diversas enfermedades como el melanoma, la leishmaniosis, la micosis, el sarcoma de Kaposi (un cáncer que afecta al tejido conjuntivo y a menudo surge asociada a la infección por el VIH), el cáncer ginecológico y el pie diabético.

Mediante una colaboración con el angiólogo João Paulo Tardivo, en el Hospital de Enseñanza Padre Anchieta, dependiente de la Facultad de Medicina del ABC, se ha tratado a más de 200 portadores de pie diabético, una complicación de la diabetes que puede generar úlceras, infecciones, osteomielitis (infección en los huesos), neuropatía (pérdida de sensibilidad en los nervios), isquemia y trombosis.

El tratamiento convencional se realiza con antibióticos, pero suele no surtir efecto, pues la microcirculación está comprometida y el medicamento no llega hasta el foco de la infección.

Según Tardivo, la terapia fotodinámica ya se ha aplicado en más de 200 personas atendidas en consultorios externos de São Bernardo do Campo. De ellas, 70 ya habían desarrollado osteomielitis, y en caso en que se mantuviese únicamente el tratamiento convencional, probablemente habrían sufrido amputaciones. Gracias a la terapia fotodinámica, a 62 de ellas se les dio el alta y tan sólo 8 pacientes debieron someterse a amputación.

“El pie diabético es una condición con varios grados de gravedad. Desarrollamos un índice y un algoritmo para determinar en qué casos –teniendo en cuenta factores tales como la presencia o no de úlcera, su localización, y la presencia o ausencia de infección y de isquemia– la terapia fotodinámica puede evitar la amputación de un dedo o incluso del pie entero. En general podemos decir que en un 65% de los casos logramos evitar la amputación”, comentó Tardivo.

En un estudio publicado en 2014 en la revista Photodiagnosis and Photodynamic Therapy, los científicos compararon los resultados del tratamiento de 18 pacientes con osteomielitis sometidos a terapia fotodinámica con el de otros 16 tratados únicamente con antibióticos (el grupo de control).

En el grupo de control, todos sufrieron la amputación de al menos uno de los dedos. En el grupo de la fototerapia, tan sólo uno requirió amputación.

“Por una cuestión ética, no me sentí cómodo como para no tratar a pacientes que, de acuerdo con el algoritmo que desarrollamos, pudiesen beneficiarse con la terapia fotodinámica. Por eso, para integrar el grupo de control, seleccionamos 16 casos del año anterior con el mismo diagnóstico que el del grupo que sería tratado y que ya habían llegado a un desenlace”, explicó Tardivo.

Radiografías revelaron que, en uno de los pacientes, la fototerapia promovió aparentemente la regeneración del tejido óseo. Pero, de acuerdo con los científicos, los mecanismos que llevaron a esa mejora aún deben investigarse.

Baptista y Tardivo planean ahora realizar un estudio multicéntrico con el objetivo de reforzar las evidencias favorables al uso de la terapia fotodinámica en el tratamiento del pie diabético, de manera tal que pueda dejar de considerársela como una terapia experimental y pueda entrar en la rutina clínica.

“De surgir una uniformidad en los resultados de los diversos centros participantes, creo que contaremos con evidencias suficientes. Es un método de bajo costo y eficaz”, afirmó Tardivo.

Redoxoma

A partir de 2013, los estudios de Baptista pasaron a realizarse en el ámbito del Centro de Investigación en Procesos Redox en Biomedicina (Redoxoma), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) de la FAPESP.

Los resultados más recientes se presentaron el día 5 de febrero, durante el primer encuentro de los investigadores del Redoxoma con miembros del comité de examinadores internacionales.

“Ésta fue la primera vez que todas las investigaciones en marcha y las metas del CEPID se presentan juntas. Esto es sumamente positivo, pues ayuda a crear un esprit de corps [espíritu de equipo]”, comentó Ohara Augusto, docente del IQ-USP y coordinador del Redoxoma.

El examinador Rafael Radi, de la Facultad de Medicina de la Universidad de la República, de Uruguay, clasificó el progreso del grupo como “muy bueno en todas sus dimensiones”.

“El grupo de científicos es excepcional y trabaja con una fuerte sinergia. Asimismo, los temas investigados son relevantes para las áreas biomédica y biotecnológica. Los estudiantes trabajan en el marco de proyectos muy buenos. Hay gente exclusivamente dedicada a los componentes de educación e innovación, lo que ha llevado a que esas áreas avancen de manera sólida”, afirmó en declaraciones a Agência FAPESP.

La única salvedad que hizo Radi fue en referencia a la necesidad de contar con mejores instalaciones para la realización de estudios con animales.