Descubren un nuevo mecanismo asociado al agravamiento del COVID-19

Un estudio realizado en la Universidad de São Paulo, en Brasil, revela que fallas en el proceso de degradación de las moléculas de ATP –el combustible de las células– pueden derivar en una desregulación de la respuesta inmune y en una respuesta inflamatoria exacerbada y potencialmente perjudicial para el organismo

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Investigadores de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, descubrieron que la forma grave del COVID-19 está asociada al desequilibrio en una importante vía de señalización del sistema inmunitario. Aparte de ayudar a explicar a nivel molecular por qué algunas de las personas infectadas con el SARS-CoV-2 desarrollan una inflamación sistémica potencialmente fatal, este hallazgo allana el camino hacia el desarrollo de tratamientos más específicos.

En este estudio –financiado por la FAPESP y publicado en la revista Frontiers in Immunology– se detectó la existencia de una desregulación en el sistema de señalización de la respuesta inmune mediada por moléculas de ATP (trifosfato de adenosina), una de las principales fuentes de energía para la concreción de los procesos celulares. Aparte de exhibir una mayor cantidad de ATP en la sangre, los pacientes con la forma grave de la enfermedad tenían una menor cantidad de adenosina, la molécula que se genera a partir de la degradación del ATP.

“El sistema inmunitario está formado por diversas vías de señalización que sirven para alertar sobre la invasión de patógenos, por ejemplo. Entre ellas, existe una que funciona por medio de moléculas de ATP que liberan señales inflamatorias en las células de defensa como forma de atacar a los invasores. En general, el sistema inmunitario exhibe también mecanismos que apuntan a controlar esta inflamación, evitando así una respuesta muy exacerbada. Con todo, cuando ocurre este error en la degradación del ATP, se produce un enorme desequilibrio que desencadena disfunciones sistémicas en la respuesta inmune”, explica Maria Notomi Sato, docente de la Facultad de Medicina de la USP y coautora del estudio.

Este aumento de ATP no degradado, de acuerdo con el artículo, resulta en un estatus proinflamatorio que desencadena la llamada tormenta de citoquinas, una inflamación sistémica potencialmente fatal. “Este estudio muestra que aparte de contribuir al desequilibrio del sistema de señalización, se produce una disfunción en la regulación de estos componentes. Este es uno más de los factores que operarán a nivel sistémico o en los órganos acometidos por el COVID-19 grave”, afirma Notomi Sato.

El ATP es una molécula que se produce constantemente en las células, y que se degrada en el ambiente extracelular debido a la acción de enzimas llamadas ectonucleotidasas. “El ATP se convierte en una señal de peligro a partir del momento en que sale de las células en grandes cantidades. ¿Y cuándo ocurre esto? Cuando se produce una activación exacerbada [de la respuesta inflamatoria], o cuando las células han sido lesionadas gravemente, o también cuando se produce un daño muy grande. El ATP promueve entonces un proceso inflamatorio y se lo señala a las otras células, activándolas como una reacción en cadena”, dice Anna Julia Pietrobon, autora principal del estudio y doctoranda en el Instituto de Virología del Charité Universitätsmedizin Berlin (Alemania).

La alteración en el eje ATP-adenosina

En el estudio, los investigadores determinaron la cantidad de moléculas de ATP y de adenosina en muestras de sangre de 88 pacientes con COVID-19 grave. Las muestras se tomaron entre 2020 y 2021 y, por ende, ninguno de los participantes había sido vacunado.

“Detectamos que las ectonucleotidasas existentes en la superficie celular que se encargan de fragmentar el ATP aparecían menos expresadas en las células de los pacientes con COVID, fundamentalmente en aquellos que padecían la forma grave de la enfermedad. Detectamos incluso una relación: cuanto más ATP, mayor es la gravedad de la enfermedad”, afirma Pietrobon.

Los científicos también investigaron posibles alteraciones en las células del sistema inmunitario. “Observamos que algunas células inmunes, especialmente los linfocitos B, estaban expresando menos CD39 y CD73, enzimas que degradan el ATP”, comentó la investigadora.

“En general, los pacientes con COVID-19 tienden a exhibir una merma de linfocitos. Pero observamos que, en las muestras de sangre de los pacientes graves, aparte de la disminución de los linfocitos B, dichos pacientes también expresaban menos esas dos enzimas, lo que contribuye con la menor degradación del ATP y, como consecuencia de ello, con la menor generación de la adenosina, el componente antiinflamatorio que intentaría regular esa respuesta”, explicó Pietrobon.

Con este hallazgo, los investigadores decidieron aislar los linfocitos B presentes en las muestras de sangre y suministrarles moléculas de ATP. “En el experimento in vitro, les dimos ATP tanto a los linfocitos de los pacientes con COVID-19 como a los de los pacientes de control sanos. De este modo, descubrimos que los linfocitos B de los pacientes enfermos generan menos adenosina cuando se los compara con los de los pacientes de control sanos. Esto posiblemente sucede porque los mismos expresan menos enzimas CD39 y CD73”, dice.

Cabe remarcar que el equipo de investigadores aún no sabe si esta alteración en el metabolismo del ATP es la causa o un efecto de la respuesta inflamatoria exacerbada al SARS-CoV-2, algo que aún deberá investigarse en futuros proyectos.

Una reacción sistémica

En el marco de otro trabajo llevado a cabo en el Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID) –un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP con sede en el campus de la ciudad de Ribeirão Preto de la USP– ya se había constatado que el cuadro más grave de COVID-19 tiene relación con un mecanismo inflamatorio conocido como inflamasoma, que además de estar exacerbado en esos pacientes graves, no se desactiva nunca. De este modo, la respuesta inmunológica que provoca la inflamación tampoco cesa (lea más en: agencia.fapesp.br/39426/). 

El inflamasoma es un complejo proteico existente en el interior de las células de defensa. Cuando se activa esta maquinaria celular, empiezan a elaborarse moléculas proinflamatorias conocidas como citoquinas para avisarle al sistema inmunitario acerca de la necesidad de enviar más células de defensa al lugar de la infección.

El equipo de investigadores que realizó el estudio sobre el metabolismo del ATP afirma que el hecho de que los pacientes graves acumulen esta molécula y generen menos adenosina puede contribuir para la exacerbación de las respuestas inflamatorias mediadas por citoquinas. “El proceso inflamatorio que se desencadena por la no degradación del ATP sucede debido a una descompensación de esta vía, que funciona como una forma de regulación antiinflamatoria. Pero cuando se produce este error en el eje ATP-adenosina, la sobrecarga de ATP emitirá una señal dirigida a otras vías de inflamación del sistema inmunitario, lo que culmina en la activación del inflamasoma, por ejemplo", afirma Notomi Sato.

No por casualidad, de acuerdo con las investigadoras, en estos casos en que la regulación del sistema inmunitario se encuentra en un estado disfuncional se produce una respuesta inflamatoria exagerada y directamente relacionada con la falencia múltiple de órganos, factores que desembocan en los peores desenlaces del COVID-19.

Puede leerse el artículo intitulado Dysfunctional purinergic signaling correlates with disease severity in COVID-19 patients en el siguiente enlace: www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.1012027/full.