Descubren una molécula con potencial para tratar el cáncer de ovario

Un grupo de científicos del Centro de Terapia Celular, que cuenta con el apoyo de la FAPESP, identificó un micro-ARN que cuando aparece sobreexpresado disminuye el tamaño de los tumores y bloquea el proceso de metástasis

Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Científicos de Brasil y de Estados Unidos describieron en la revista Cancer Research una molécula con potencial para combatir el cáncer de ovario y bloquear el proceso de metástasis de las células tumorales.

Esta pequeña molécula de ARN, conocida como miR-450a, generalmente aparece poco expresada en los tumores. Pero pruebas in vitro y en ratones demostraron que, cuando se encuentra sobreexpresada, puede tener efectos positivos en el tratamiento de la enfermedad, al silenciar la expresión de genes implicados en la migración celular y en el metabolismo energético del tumor.

Este estudio se realizó en el Centro de Terapia Celular (CTC), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) financiado por la FAPESP y con sede en la Universidad de São Paulo (USP), en su campus de la localidad de Ribeirão Preto, en Brasil. Y contó con la colaboración de Markus Hafner, docente del Laboratory of Muscle Sten Cells and gen Regulation, del National Institutes of Health (NIH), de Estados Unidos.

“Se trata de una molécula prometedora. En el futuro, mediante el empleo de la nanotecnología, podremos desarrollar estrategias terapéuticas contra el cáncer de ovario”, dijo Wilson Araújo da Silva Junior, investigador del CTC y coordinador del estudio.

Debido a que inicialmente es asintomático, se tiende a detectar la existencia del cáncer de ovario cuando el mismo ya se encuentra en un estadio avanzado. En la actualidad, la principal arma para su tratamiento es la cirugía. “La molécula miR-450a, asociada o no a la quimioterapia, puede contribuir como una terapia neoadyuvante [un tratamiento prequirúrgico] y elevar las tasas de respuesta preoperatorias. En tanto, en casos más avanzados, es posible que disminuya con ella el riesgo de progresión o de muerte causada por la enfermedad, con efectos colaterales posiblemente menores que los de la quimioterapia. Otro punto interesante de esta molécula es su capacidad de bloquear el proceso de metástasis”, declaró Araújo da Silva Junior a Agência FAPESP.

Un corte de energía

Los llamados micro-ARNs, como el miR450a, son pequeñas moléculas de ARN que no codifican proteínas, pero que desempeñan una función reguladora en el genoma y, por consiguiente, en diversos procesos intracelulares. La estrategia de actuación de estas moléculas consiste en unirse al ARN mensajero expresado por un gen e impedir su traducción en proteína.

Las pruebas in vitro e in vivo realizadas en el Centro de Terapia Celular, como parte del doctorado de Bruna Muys, becaria de la FAPESP, demostraron que, cuando se encuentra sobreexpresado, el miR-450a no solo redujo el tamaño del tumor sino que también bloqueó el proceso de metástasis. Con todo, era necesario aún detectar cuáles eran los genes de proliferación e invasión celular que estaban siendo inhibidos por la molécula.

En esa etapa, los investigadores trabajaron en colaboración con el grupo del NIH. Este estudio contó con el apoyo de la FAPESP a través de una Beca de Pasantía de Investigación en el Exterior (BEPE, en portugués).

“Después de toda la etapa de caracterización, necesitábamos descubrir que genes de migración celular e invasión estaba regulando a miR-450a. Con la tecnología que el laboratorio del NIH dispone para la búsqueda de blancos de ARN no codificadores, descubrimos que ese micro-ARN actúa también en la disminución de energía de la célula para llevarla a la muerte”, dijo Araújo da Silva Junior.

Los investigadores detectaron que el miR-450a bloquea genes relacionados con la proteína vimentina, que integra la vía de invasión celular. Y opera también en la desregulación de los genes de la vía de transición epitelio-mesénquima –esenciales para el proceso de migración, invasión y resistencia a la apoptosis celular (la muerte celular programada)–, inhibiendo así el surgimiento de metástasis.

En lo que concierne al crecimiento tumoral, la molécula actúa en un gen mitocondrial (MT-ND2) y en otros tres del genoma nuclear (ACO2, ATP5B y TIMMDC1) implicados en una de las etapas de la respiración celular y en la producción de energía (fosforilación oxidativa).

También como consecuencia de las alteraciones en el metabolismo energético, se observó una disminución de la tasa de glutaminólisis y un aumento de la de glucólisis. De acuerdo con los investigadores, este desequilibrio energético puede resultar en la producción ineficiente de lípidos, aminoácidos y ácidos nucleicos en las células tumorales, con la consiguiente inhibición de las vías de señalización asociadas con la migración y la invasión de las mismas.

La información que llega desde la placenta

El descubrimiento de la molécula y de su mecanismo de actuación surgió como resultado del proyecto de maestría de Muys, también apoyado por la FAPESP y vinculado al Centro de Terapia Celular. Este estudio, publicado en la revista PLOS ONE en 2016, demostró que existe una expresión elevada del miR-450a en la placenta y una baja expresión en los tumores, entre ellos los de ovarios. La conclusión a la que arribó el grupo fue que, en la placenta, esas moléculas estarían regulando mecanismos análogos al del desarrollo tumoral.

Si bien la formación de la placenta y los tumores son procesos completamente distintos, hasta cierto punto existe una gran similitud en la programación genética de ambos. “La placenta crece, invade el útero, prolifera y pasa por una vascularización, un proceso conocido como angiogénesis. Es todo lo que el tumor necesita. Pero a diferencia de los tumores, en la placenta esos programas genéticos están activos en forma controlada”, dijo Araújo da Silva Junior.

El grupo tuvo entonces la idea de buscar nuevos blancos terapéuticos mediante el estudio de genes altamente expresados en la placenta, pero que no se encuentran activos en tumores. “Esta correlación significa que moléculas como miR-450a dejan de regular procesos biológicos importantes para el desarrollo del tumor. De acuerdo con nuestros hallazgos, si un gen aparece con estas características, esto constituye una señal que el mismo puede erigirse en una buena diana terapéutica”, dijo.

Puede leerse el artículo intitulado miR-450a acts as a tumor suppressor in ovarian cancer by regulating energy metabolism (doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-0490), de Bruna Rodrigues Muys, Josane F. Sousa, Jessica Rodrigues Plaça, Luíza Ferreira de Araújo, Aishe A. Sarshad, Dimitrios G. Anastasakis, Xiantao Wang, Xiao Ling Li, Greice Andreotti de Molfetta, Anelisa Ramão, Ashish Lal, Daniel Onofre Vidal, Markus Hafner y Wilson A. Silva, en el siguiente enlace: https://cancerres.aacrjournals.org/content/79/13/3294.figures-only.