Detallan los beneficios de los trasplantes de células madre en el tratamiento de la esclerosis sistémica

Científicos de un centro de investigaciones apoyado por la FAPESP en Brasil efectuaron un seguimiento durante un año de pacientes sometidos a este procedimiento que promueve el reseteo del sistema inmunitario. La mejoría clínica quedó correlacionada con la renovación de un grupo de células de defensa conocidas como linfocitos B

Por Karina Ninni  |  Agência FAPESP – La esclerosis sistémica afecta a una de cada 20 mil personas, en su mayoría mujeres en la franja de edad situada entre los 30 y los 50 años. Es una enfermedad reumática autoinmune, rara y agresiva, que compromete funcionalmente debido a la sustitución de tejido normal por tejido cicatricial. Entre quienes la padecen en su forma más grave, la mortalidad es del 30 % al 50 % en cinco años.

Uno de los tratamientos existentes consiste en el trasplante de células madre hematopoyéticas, capaces de diferenciarse en células especializadas de la sangre y del sistema inmunitario. Científicos del Centro de Terapia Celular (CTC) de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, vienen estudiando los mecanismos implicados en este tipo de trasplantes. En uno de sus trabajos, los investigadores determinaron el efecto de este procedimiento sobre el compartimento de linfocitos B del sistema inmunitario (un grupo de linfocitos responsables de la producción de anticuerpos), correlacionándolo con la mejoría de los pacientes y señalando otras posibles opciones de tratamientos futuros.

“Los pacientes con esclerosis sistémica pierden lo que denominamos tolerancia inmunológica, al desarrollar linfocitos B y T autorreactivos, es decir, que reconocen y atacan tejidos del propio organismo. El papel de los linfocitos B en la esclerosis sistémica aún no ha sido bien definido en la literatura. Logramos descubrir un nuevo mecanismo de acción del trasplante: las linfocitos B reguladores son importantes para el control de la autoinmunidad y la remisión de la enfermedad inmediatamente después del tratamiento”, resume Kelen Malmegrim de Farias, docente de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de Ribeirão Preto (FCFRP) de la USP.

“Como la idea en ese caso es tratar al sistema inmunológico, pues este agrede al organismo del paciente, nuestros resultados son bastante prometedores. El trasplante aún es demasiado genérico, ya que impacta sobre todo el sistema inmunitario, y también es muy agresivo. Pero resultados como este muestran que en el futuro quizá logremos enfocarnos más y solamente en las células que interesan, y esto vale también para pacientes no trasplantados, tratados con inmunosupresores. Al conocer el mecanismo de acción de cada tipo de células implicadas, es posible que logremos desarrollar terapias más específicas”, explica la reumatóloga Maria Carolina de Oliveira, libre docente de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) de la USP.

De Oliveira hace hincapié en la gravedad de la esclerosis sistémica. “La persona acometida por esta enfermedad no logra moverse, en muchos casos no logra salir de la cama: es sumamente debilitante. La piel del rosto y de las manos se engrosa, y esto se extiende en ocasiones hasta el tórax y el abdomen. Aparte de afectar a la piel, puede endurecer o paralizar órganos internos tales como el esófago, el estómago, el intestino, los riñones, los pulmones y el corazón. Cuando afecta a los pulmones, la persona siente falta de aire.”

Malmegrim y De Oliveira son coautoras de un artículo publicado en la revista Rheumatology, cuyo primer autor es el biomédico João Rodrigues Lima-Júnior, doctor por el Programa de Posgrado en Biociencias y Biotecnología de la FCFRP-USP. Ambas son también investigadoras del CTC, un Centro de Investigación, innovación y Difusión (CEPID) financiado por la FAPESP desde el año 2000 y conformado por investigadores de la USP y del Hemocentro Regional de Ribeirão Preto, entre ellos médicos, biólogos, biomédicos, farmacéuticos y veterinarios. El CTC es una referencia en investigación con células madre y terapias celulares en Brasil, y es la única institución existente en el país con tamaña experiencia acumulada en trasplantes para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, la esclerosis sistémica inclusive.

Los trasplantes

Tal como lo explica De Oliveira, la enfermedad produce lesiones irreversibles (como la “mano de garra”, por ejemplo), aun con el trasplante. Así y todo, el trasplantado logra volver a realizar las actividades cotidianas y vive durante más tiempo.

En el CTC se somete a trasplantes a los casos graves, cuando existe un compromiso pulmonar o de gran parte de la piel. Desde el año 2004, el equipo ha trasplantado a alrededor de 120 personas, con resultados clínicos considerados muy buenos. “Los pacientes experimentan una mejoría en la piel e incrementos funcionales, logran volver a trabajar y a realizar actividades tales como manejar, cocinar o cuidar a la familia. La parte respiratoria al menos se estabiliza y mejora la calidad de vida. Ya conocíamos las evidencias de la mejoría clínica, pero no los mecanismos implicados en ellas”, dice la médica.

El trasplante es autólogo, es decir que no requiere donante. “Le extraemos las células madre sanas al propio paciente y las congelamos. Este procedimiento se realiza completamente en el Hemocentro Regional de Ribeirão Preto, donde se encuentra la sede del CTC. Y le aplicamos al paciente una mezcla de inmunoterapia con quimioterapia, fármacos que destruyen las células producidas en la médula ósea: las de la sangre y las del sistema inmunitario. Posteriormente, descongelamos aquellas células madre y se las ponemos nuevamente. De este modo, prácticamente reiniciamos el sistema inmunológico. Las células madre generarán una médula ósea nueva, una sangre nueva y un sistema inmunológico nuevo, que deja de agredir al organismo”, explica De Oliveira.

Según la investigadora, no todos los acometidos por la esclerosis sistémica pueden someterse a trasplantes. “Para quienes padecen la enfermedad en una forma muy leve, no compensa el riesgo, pues es posible tratarla de manera relativamente satisfactoria con inmunosupresores, que son los medicamentos que generalmente se utilizan. Y para aquellos que ya están en un estado muy grave, con muchas lesiones irreversibles, tampoco, pues correrán el riesgo de someterse a un procedimiento que no generará ningún beneficio. La selección de pacientes es una de las cosas más difíciles de este proceso. Los médicos tienden a derivar para trasplantes a los pacientes que ya están acometidos muy gravemente. Es necesario llevar a cabo un trabajo para advertirles a los reumatólogos que deben diagnosticar y enviar a los pacientes a tiempo para realizar los trasplantes, que aún son tomados por muchos profesionales como la última solución posible. Asimismo, como se trata de una enfermedad rara, pocos poseen la experiencia necesaria como para abordarla, y el diagnóstico se confunde con el de lupus y el de la artritis reumatoide”, informa De Oliveira, quien recuerda que la edad límite para el trasplante en el CTC es de 60 años.

La médica aclara que, tras el trasplante, el sistema inmunitario tarda alrededor de dos años y medio o tres años para reconstituirse completamente. “Le retiramos los inmunosupresores al paciente, tenemos mucho cuidado con las infecciones y, por supuesto, debemos aplicarle nuevamente todas las vacunas a esa persona, que se somete a un seguimiento durante cinco años tras el procedimiento.”

El gatillo ambiental

Para efectuar los análisis necesarios en el estudio de los linfocitos B, el equipo les extrajo sangre periférica a 22 pacientes antes de los trasplantes y al cabo de 30, 60, 120, 180 y 360 días después de su realización. “Después de llevarlo a ‘cero’ al sistema inmunológico, se infunden las células madre y se reinician el sistema hematopoyético y el sistema inmunológico. Los linfocitos B, formados en la médula ósea, se recuperan más rápido que los linfocitos T, el objeto de nuestro primer artículo. Al cabo de uno o dos meses luego del trasplante, ya existe una reconstitución del compartimento de linfocitos B. Por eso, en este nuevo trabajo publicado en Rheumatology, nos concentramos en el primer año luego del trasplante. Evaluamos a los pacientes un mes, dos meses, cuatro meses después y así sucesivamente hasta un año luego del procedimiento, enfocándonos en los linfocitos B”, explica Malmegrim.

Las células se analizaron mediante citometría de flujo (un método empleado para examinar simultáneamente diversos parámetros de células o partículas en suspensión) y ensayos funcionales. Se examinaron las características biológicas de los linfocitos B, tales como la producción de citoquinas, las vías de señalización y la capacidad supresora de los linfocitos B reguladores. De acuerdo con Malmegrim, los resultados demostraron que en los portadores de la enfermedad existe una desregulación de los linfocitos B. Antes del trasplante, existen más linfocitos B de memoria, que producen los autoanticuerpos que atacan a los tejidos del paciente, y una menor población de linfocitos B jóvenes (los científicos los denominan naïve), que aún no aprendieron a reconocer a los antígenos (sustancias que disparan la producción de anticuerpos).

“Una población importante de linfocitos B son los reguladores: aquellas células encargadas de aplicarles un freno a las respuestas inmunes patogénicas del organismo, que pueden causar daños tisulares. En los pacientes con esclerosis sistémica, estas células se encuentran disminuidas en cantidad y en función. Tras el trasplante, la cantidad de linfocitos B reguladores aumenta, como así también su capacidad supresora. Asimismo, y también después del trasplante, el paciente empieza a exhibir una mayor frecuencia de linfocitos B naïve y los linfocitos B de memoria menguan”, revela Malmegrim.

La científica hace mención a los estudios de correlación realizados posteriormente que muestran que a ese impacto del trasplante sobre los linfocitos B le correspondió una mejoría clínica de los pacientes. Y acota que “solamente es posible manipular el sistema inmunológico del paciente con ese grado de éxito porque en las enfermedades autoinmunes no está implicado únicamente el factor genético. Si fuera así, el trasplante autólogo no funcionaría. Hay siempre un gatillo: generalmente un factor ambiental que, aliado a la predisposición genética, hace que la enfermedad autoinmune se dispare en la persona. Sabemos poco todavía sobre los gatillos de esa y de otras enfermedades autoinmunes.”

En Brasil los trasplantes de células madre hematopoyéticas para el tratamiento de la esclerosis sistémica no forman parte actualmente de la lista de procedimientos que ofrece la red nacional de salud pública, el SUS (el “Sistema Único de Salud”). Tampoco integra el paquete de procedimientos que gozan de cobertura de los sistemas de medicina privados. De Oliveira afirma que esta inclusión constituye una larga pelea de los profesionales del área.

“En Europa y Estados Unidos el trasplante constituye el tratamiento estándar, y cuenta con cobertura de los seguros de salud. Acá en Brasil hemos pugnado por incorporarlo al SUS. No es un tratamiento caro. A decir verdad, es incluso barato quizá si lo comparamos con el costo que el sistema público tendrá que afrontar para tratar a los portadores de la enfermedad por el resto de sus vidas con internaciones, oxígeno, etc.”

Puede accederse a la lectura del artículo intitulado Autologous hematopoietic stem cell transplantation restores the suppressive capacity of regulatory B cells in systemic sclerosis patients en el siguiente enlace: doi.org/10.1093/rheumatology/keab257.