Detectan una nueva firma genética útil para el pronóstico de algunos tipos de cáncer de mama

Científicos brasileños y canadienses identificaron genes relacionados con la angiogénesis y con algunos tipos de neoplasias. Este descubrimiento permite prever la gravedad de la enfermedad

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Científicos han detectado una firma genética con valor pronóstico para prever la sobrevida de pacientes con determinados tipos de cáncer de mama. Este descubrimiento genera también una mejor comprensión acerca de los mecanismos moleculares de un proceso de vascularización conocido como angiogénesis patológica, clave para el desarrollo de diversas enfermedades.

En esta investigación, publicada en la revista PLOS Genetics, se combinó el estudio de los genes implicados en la retinopatía patológica –las lesiones oculares que también sirven como modelo para el estudio de la angiogénesis– y datos de la expresión génica (transcriptoma) de bancos de datos públicos sobre el cáncer de mama.

Este estudio, realizado por investigadores del Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP), en Brasil, en colaboración con el Instituto de Investigación del Cáncer de Ontario (OICR, por sus siglas en inglés), en Canadá, contó con el apoyo de la FAPESP.

“Identificamos un conjunto de genes cuya expresión en el cáncer de mama se correlaciona con el grado de vascularización (angiogénesis) patológica de los tumores. Por ende, se trata de una firma génica para la angiogénesis que sirve como pronóstico y que es más robusta que las firmas detectadas anteriormente, dada la correlación existente entre la angiogénesis y los tumores en general”, dijo Ricardo Giordano, docente del IQ-USP y autor del estudio.

Los científicos brasileños identificaron 153 genes alterados entre retinas normales y retinas patológicas en ratones. Con base en esta lista, se detectaron 149 genes humanos equivalentes. Este resultado se utilizó como base de la investigación sobre la firma génica, con la colaboración del grupo canadiense. Para ello el grupo utilizó un banco de datos con información de pacientes con cáncer de mama. De ese total, 11 genes claves implicados en la angiogénesis patológica fueron los que expresaron un mejor rendimiento para obtener una firma de pronóstico.

El cáncer de mama y la retinopatía tienen en común el proceso de angiogénesis. “El hecho de que esas dos enfermedades compartan ese proceso y de que la angiogénesis sea fundamental para el desarrollo de cánceres nos llevó a intentar establecer un puente entre la retinopatía y el cáncer de mama”, dijo João Carlos Setubal, coordinador del Programa Interunidades de Posgrado en Bioinformática de la USP, también autor del artículo.

Según los investigadores, el motivo de que este estudio haya sido realizado específicamente con cáncer de mama reside en la disponibilidad de datos de esta enfermedad. “Necesitábamos tener acceso a datos públicos en una vasta cantidad, pues existe una gran variación de persona a persona. Y precisamente para el cáncer de mama existía ese conjunto de datos disponible para nuestro estudio, con información referente a 2 mil pacientes”, dijo Setubal.

De acuerdo con Setubal, para detectar la firma fue necesario realizar un sofisticado procesamiento computacional de los datos generados en laboratorio, en un área conocida como bioinformática. Este trabajo se concretó en colaboración con los investigadores canadienses del OICR. El alumno de doctorado Rodrigo Guarischi de Sousa, también autor del estudio, creó el programa que testeó los 149 genes humanos como posibles componentes de la firma para pacientes con cáncer. Esta parte del estudio se concretó en el marco de una pasantía de investigación en el exterior que contó el apoyo de una beca de la FAPESP, y bajo la coordinación de Paul C. Boutros, en el OICR.

Actualmente, Boutros es investigador en el Departamento de Genética Humana de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), y Guarischi de Sousa trabaja en la empresa de medicina diagnóstica Dasa, en São Paulo.

Con base en esta firma, los investigadores pretenden encontrar aplicaciones, sobre todo en terapias contra el cáncer de mama. “Nuestro objetivo ahora consiste en dar proseguimiento al estudio sobre la angiogénesis en el cáncer. Estamos interesados en identificar genes en esa lista que puedan erigirse en blancos para el desarrollo de nuevas drogas o el reaprovechamiento de fármacos existentes”, dijo Giordano.

De la retinopatía al cáncer de mama

El descubrimiento de la firma de pronóstico para el cáncer de mama es fruto de un largo estudio que comenzó en el año 2010, merced a una beca de investigación del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico de Brasil (CNPq), cuando Giordano empezó su estudio sobre el transcriptoma (datos referentes a genes expresados) y el proteoma (proteínas) de la retina angiogénica.

“Como resultado de ese estudio, implementamos en el laboratorio un modelo en ratones para el análisis de la retinopatía. El modelo en ratones es importante, pues se hace difícil estudiar la formación de vasos sanguíneos fuera de tejidos vivos. Por ende, solo con este modelo es posible inducir y estudiar en laboratorio una retinopatía, modulando el nivel de oxígeno, y llevar adelante estudios referentes a la angiogénesis”, dijo Giordano.

Con base en muestras de los ratones, los investigadores pudieron investigar las diferencias entre la formación de vasos en condiciones fisiológicas (que ocurren normalmente) y en condiciones patológicas. “Verificamos qué genes se encontraban expresados en las células endoteliales (que cubren los vasos sanguíneos) en ambas condiciones, siempre en busca de aquellos que están más expresados en una condición con relación a la otra o viceversa”, dijo Giordano.

Un elemento esencial en ese experimento fue la variación de oxígeno en las cámaras donde estaban los ratones recién nacidos. En las cámaras con un 75% de oxígeno, los animales tuvieron retinopatía, al tiempo que en el aire ambiente (con un 20% de oxígeno) sus retinas se desarrollaron normalmente. Este descubrimiento de los mecanismos que hacen posible que las células detecten la presencia de oxígeno fue el tema que les redituó el premio Nobel de Medicina de 2019 a los investigadores William G. Kaelin Jr., Peter J. Ratcliffe y Gregg L. Semenza.

La firma de pronóstico referente a genes expresados

Es importante remarcar que la firma génica para la angiogénesis podrá tener una posible aplicación clínica sumamente distinta a la del gen marcador BRCA1. Este gen –al igual que el BRCA2– se volvió conocido mundialmente en 2013, cuando la actriz estadounidense Angelina Jolie se sometió a dos mastectomías tras descubrir mediante un estudio la existencia de mutaciones específicas en este gen que le apuntaban que estaría sujeta a un riesgo del 87% de desarrollar cáncer de mama.

“El BRCA1 es un gen del genoma. Una mujer con mutaciones en ese gen padece un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, pero no necesariamente desarrollará un cáncer de mama. Por ende, la presencia del gen con mutaciones sirve para ayudar a prever su surgimiento. La firma de nuestro estudio se ha mostrado prometedora para prever el desarrollo de la enfermedad una vez que la misma ha aparecido efectivamente”, dijo Setubal.

Puede leerse el artículo intitulado A transcriptome-based signature of pathological angiogenesis predicts breast cancer patient survival (doi: 10.1371/journal.pgen.1008482), de Rodrigo Guarischi-Sousa, Jhonatas S. Monteiro, Lilian C. Alecrim, Jussara S. Michalolski, Laura B. Cardeal, Elisa N. Ferreira, Dirce M. Carraro, Diana N. Nunes, Emmanuel Dias-Neto, Juri Reimand, Paul C. Boutros, João C. Setubal y Ricardo J. Giordano, en el siguiente enlace: journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1008482.