Develan una importante vía molecular para el control del envejecimiento

Mediante experimentos con gusanos de la especie C. elegans, científicos de un centro de investigación apoyado por la FAPESP, en Brasil, demostraron que cuando se encuentra desregulado el proceso de transferencia de ARN entre células de distintos tejidos disminuye la longevidad del organismo

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Una de las formas mediante las cuales las células de diferentes tejidos se comunican consiste en el intercambio de moléculas de ARN. En experimentos con gusanos de la especie Caenorhabditis elegans, investigadores de la Universidad de Campinas (Unicamp), en Brasil, observaron que cuando esta vía de comunicación se encuentra desregulada, la longevidad del organismo disminuye. Este hallazgo, dado a conocer en la revista Gene, aporta una nueva comprensión referente al proceso de envejecimiento y de las enfermedades asociadas al mismo.

“Estudios anteriores ya habían demostrado que algunos tipos de ARN pueden desplazarse de una célula a otra mediante una comunicación intertisular, así como sucede con las proteínas y los metabolitos, por ejemplo. Se trata de un mecanismo de señalización entre órganos o entre células vecinas que participa en procesos inherentes a diversas enfermedades [fisiopatología] y al funcionamiento normal del organismo. Pero lo que no estaba claro hasta ahora y que hemos logrado comprobar es que alteraciones en el patrón de este ‘diálogo’ que transcurre a través de las moléculas de ARN pueden afectar al envejecimiento”, afirma el profesor del Instituto de Biología de la Unicamp Marcelo Mori, coautor del artículo.

Este trabajo se llevó a cabo en el ámbito del Centro de Investigaciones en Obesidad y Comorbilidades (OCRC), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP con sede en la Unicamp. La investigación también contó con financiación de la fundación paulista en el marco de un proyecto coordinado por Mori.

“Este mecanismo de comunicación debe estar ajustado correctamente para dotar al organismo de un tiempo de vida adecuado. En este estudio hemos observado que si por algún motivo un tejido aumenta su capacidad de absorber algunos tipos de ARN del medio extracelular [se fuera de las células], esto termina teniendo un impacto sobre la longevidad del organismo”, dice el investigador.

Según Mori, fue posible demostrar que la disminución del tiempo de vida se produjo no solamente debido a la perturbación en la comunicación vía ARN entre tejidos de un mismo organismo, sino también a causa del aumento de la capacidad de captación de ARN proveniente del ambiente: desde bacterias de la microbiota, por ejemplo. Los investigadores crearon el mote de InExS (las siglas en inglés de desequilibrio de ARN sistémico intercelular/extracelular) para referirse a la desregulación en la transferencia de ARN entre tejidos y también con el medio exógeno.

Romper las reglas

El investigador comenta que la investigación sobre el mecanismo de transporte de ARN entre células se inspiró en el descubrimiento del fenómeno de ARN de interferencia (ARNi), que le redituó el premio Nobel de Fisiología y Medicina a los científicos estadounidenses Andrew Fire y Craig Mello en el año 2006. En sus experimentos, ambos lograron “apagar” genes en forma precisa mediante ARN de interferencia.

Al inyectar un ARN de cadena doble en el C. elegans, los ganadores del Nobel lograban silenciar genes. “Y observaron que ese mecanismo de silenciamiento afectaba a genes presentes en otros tejidos, no solamente en donde se concretó la aplicación, y que se les transmitía a las siguientes generaciones”, informa Mori.

Aparte de hacer posible la dilucidación de los mecanismos mediante los cuales se concreta la transferencia de ARN entre células de un organismo y entre el organismo y el ambiente, el descubrimiento del ARNi relativizó un dogma central de la biología molecular. Hasta ese entonces, se estimaba que el flujo de información del código genético sería una vía de mano única que partía del ADN, pasaba por el ARN y culminaba en las proteínas.

En el estudio ganador del Nobel, se descubrió que las moléculas de ARN de cadena doble logran impedir ese proceso que va del ADN a las proteínas. El ARNi destruye al ARN mensajero silenciando genes específicos sin necesidad de alterar la secuencia del ADN. Quedó claro así que el ARN también puede tener una función reguladora sobre el genoma. Cabe recordar que el genoma humano posee aproximadamente 30.000 genes. Pero solamente una pequeña fracción se emplea en cada célula para sintetizar proteínas. Una gran parte ejerce un papel regulador (afecta la expresión de otros genes).

El equilibrio lo es todo

“Pretendíamos entender de qué manera podría interferir este proceso en las funciones fisiológicas importantes relacionadas con el envejecimiento. En el C. elegans, esta transferencia de ARN entre células se caracteriza por la existencia de una vía que comprende únicamente proteínas denominadas SID [responsables de diferentes etapas de absorción y exportación de ARN]. Observamos que existía un patrón de expresión génica de esa vía en tejidos específicos, que cambiaba en el transcurso del envejecimiento. El ARN mensajero que codifica a la proteína SID-1 [fundamental para la entrada del ARN a las células], por ejemplo, aumentaba en algunos tejidos, mientras que disminuía en otros”, dice Mori.

Para entender mejor el rol de los ARN como moléculas de señalización entre tejidos, los investigadores realizaron experimentos en los cuales se modificó la función de la proteína SID-1 en tejidos específicos de C. elegans, tales como células neuronales, del intestino y musculares. Para ello manipularon la expresión de dicha proteína en esos tejidos.

“Observamos que los mutantes con pérdida de función de la SID-1 eran tan sanos como los gusanos silvestres. No obstante, la sobreexposición de SID-1 en el intestino, en los músculos o en las neuronas les acortaba la vida. La disminución del tiempo de vida también se observó a través de la sobreexpresión de otras proteínas de la vía de transporte de ARN, como SID-2 y SID-5”, dice.

El investigador explica que la desregulación puede residir justamente en la distribución del ARN hacia los tejidos. “Para desregular la distribución de ARN en el cuerpo de los gusanos, incrementamos la expresión de SID-1 en tejidos específicos [intestino, músculos o neuronas]. De este modo, observamos que la canalización hacia un órgano específico deriva en la merma de la longevidad”, comenta.

“Demostramos también que ese desbalance en la transferencia de ARN acarrea la pérdida de función de la vía de producción de micro-ARN [pequeñas moléculas de ARN con función reguladora]. Es como si el hecho de que haya una mayor cantidad ARN transportado a esos tejidos generase una especie de competencia y la producción de micro-ARN terminase por perder la disputa. Ya se había demostrado que la pérdida de la función en la producción de micro-ARN deriva en un acortamiento del tiempo de vida”, añade.

El grupo de científicos de la Unicamp también investigó la relación de la transferencia de ARN exógeno, es decir, entre el ambiente y el organismo. Como en los experimentos anteriores, la sobreexpresión de SID-2, que capta ARN del ambiente desde el intestino, y el exceso de ARN producido por las bacterias que sirven como fuente de alimento y microbiota de los gusanos redundaron en el acortamiento del tiempo de vida.

“Creemos que los nematodos pueden usar el ARN exógeno para monitorear los microorganismos del ambiente, pero cuando es algo excesivo y que es captado por los tejidos, puede llevar a un efecto deletéreo. Cuando forzamos a las bacterias en el laboratorio a expresar más ARN de cadena doble, se produjo una disminución en el tiempo de vida de los gusanos. Este proceso que comprende una transferencia excesiva de ARN interfiere en la homeostasis y en la producción de ARN endógenos, y acelera así el envejecimiento”, añade.

Puede leerse el estudio intitulado Tissue-specific overexpression of systemic ARN interference components limits lifespan in C. elegans en el siguiente enlace: www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378111923008557.