El ambiente celular constituye un factor decisivo para el desarrollo del cáncer

Mina Bissell, del Lawrence Berkeley National Laboratory, reúne evidencias para demostrar que la arquitectura del tejido es tan importante como las mutaciones en el ADN para el crecimiento de los tumores

Por Karina Toledo

Agência FAPESP – Durante mucho tiempo el cáncer fue tenido como una enfermedad de origen fundamentalmente genético, es decir, causada por mutaciones en el ADN –heredadas o adquiridas– que alteran la expresión de los genes y hacen que las células proliferen descontroladamente.

Sin embargo, desde la óptica de Mina Bissell, una científica iraní residente en Estados Unidos y referente en el estudio del cáncer de mama, ésa es tan solo una parte de la historia. Según Bissell, la mitad de los factores necesarios para el desarrollo de un tumor se encontrarían ubicados del lado de afuera de las células, en el denominado microambiente celular.

“Si el genoma fuese realmente el factor dominante, una sola mutación heredada sería suficiente como para causar cáncer en todo nuestro cuerpo, toda vez que todas las células comparten exactamente el mismo ADN”, afirmó Bissell durante una conferencia dictada el día 2 de septiembre en el Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB-USP).

La investigadora, quien actualmente coordina un laboratorio que lleva su nombre en el Lawrence Berkeley National Laboratory, de Estados Unidos, ha reunido durante los últimos 30 años evidencias tendientes a probar su teoría que apunta que la forma y la función de un determinado tejido se regulan recíprocamente y de manera dinámica, y cualquier alteración de esa arquitectura y de esa red de señalización puede resultar en malignidad.

Sus investigaciones han dado origen a alrededor de 380 artículos publicados en revistas de alto impacto. El público brasileño pudo conocer algunos de sus principales resultados durante la conferencia que dictó en la USP.

“Elegimos la glándula mamaria como modelo de estudio porque está constituida por uno de los pocos tejidos que cambian durante la vida adulta. La glándula se desarrolla durante el embarazo y durante la lactancia, e involuciona cuando se interrumpe el amamantamiento”, dijo Bissell.

Para investigar de qué modo transcurrían esas alteraciones en el tejido, la investigadora se concentró en estructuras conocidas como acinos, unas pequeñas bolsas existentes en la mama cuyas paredes están revestidas por células especializadas en la secreción de leche.

“Les extirpamos esas estructuras a lauchas preñadas y las pusimos en cultivo in vitro para ver si aún recordarían cómo era ser glándulas mamarias. Con todo, en poco tiempo, asumían una estructura completamente distinta y se olvidaban de cómo producir leche. Esto muestra que el microambiente es lo que les indica a las células qué deben hacer. Las células no son autónomas, tal como creen aún algunos biólogos”, evaluó la investigadora.

¿Pero, al fin y al cabo, qué sería el microambiente? Según Bissell, se trata de la llamada matriz extracelular, una masa que une a las células y está composta por moléculas tales como las de colágeno, glucoproteínas, integrinas y laminina.

Ya durante la década 1980, Bissell formuló la teoría de la reciprocidad dinámica, según la cual la matriz extracelular le enviaría señales al núcleo de la célula que resultarían en un remodelado de la cromatina y en un cambio en la expresión de los genes. Y el núcleo entonces señalizaría nuevamente, provocando un remodelado de la matriz extracelular. La forma y la función se regularían así recíprocamente.

Para poner a prueba la hipótesis de la existencia de una comunicación entre las células y el microambiente, Bissell reprodujo el experimento con las células mamarias de ratones hembras, pero en esta oportunidad las dispuso sobre un gel que contenía algunos de los principales componentes de la matriz extracelular. En lugar de asumir la estructura achatada, bidimensional, como en el primer experimento, las células se organizaron de manera muy similar a la que se observó in vivo, y lo que es más sorprendente: siguieron secretando leche.

Este modelo celular tridimensional de la glándula mamaria fue adaptado para crear un test capaz de diferenciar entre una célula normal y una célula maligna. A tal fin, Bissell y sus colaboradores utilizaron una serie de linajes de células humanas (HMT3522) provenientes de una paciente sana sometida a una cirugía de reducción de mama.

Cuando se las cultiva durante diez días en un ambiente tridimensional rico en laminina, dichas células son capaces de recapitular las características de la glándula mamaria normal y exhiben un patrón de proliferación controlada y detenida del ciclo celular.

“Pusimos uno de esos linajes en una placa y extrajimos el factor de crecimiento epidérmico [una proteína importante para el desarrollo normal de la glándula mamaria]. Las células transformadas empezaron a proliferar rápidamente, y al injertárselas a un animal, fue posible formar un tumor”, comentó Bissell.

Cuando se comparaban las células malignas con las normales en un cultivo bidimensional común, parecían exactamente iguales. Con todo, al ponerlas en el modelo 3D, las células malignas asumían las estructuras desorganizadas características de un tumor.

“La arquitectura y la belleza del tejido aparecen solamente en 3D, y la malignidad es regulada en el nivel de la organización del tejido, debido a la interacción entre la célula y la matriz extracelular. Esto es una señal de que la arquitectura del tejido gobierna el genoma, y cuando ésta queda perjudicada, como cuando envejecemos, quedamos más susceptibles al cáncer”, dijo la científica.

De estar en lo cierto su teoría, una intervención que corrigiese la arquitectura del tejido podría hacer que células cancerígenas volviesen a comportarse como células normales. Y en efecto, Bissell logró comprobar esa hipótesis.

El grupo había observado que en la superficie de las células malignas había seis veces más integrinas y siete veces más EGFR que lo normal. Mediante el empleo de un inhibidor únicamente para una de esas integrinas, se revirtió el crecimiento desordenado de las células.

“Siguieron teniendo el mismo genoma aberrante, pero el desorden de crecimiento se revirtió porque la arquitectura estructural es dominante sobre el genoma. El fenotipo es dominante sobre el genotipo, aun tratándose de un cáncer”, opinó Bissell.

El papel de la actina

Al cabo de tres décadas de investigación, Bissell cree hallarse en condiciones de develar los mecanismos mediante los cuales transcurre la comunicación entre las células mamarias y la matriz extracelular, merced en parte a la colaboración del investigador brasileño Alexandre Bruni-Cardoso, docente del Instituto de Química de la Universidad de São Paulo.

Durante su posdoctorado realizado en el laboratorio de Bissell, Bruni-Cardoso ayudó a dilucidar cómo se concreta el transporte de la proteína actina desde dentro hacia fuera del núcleo celular.

“La actina es una proteína que forma parte del citoesqueleto celular. Integra las fibras que ayudan a darle forma y movimiento a las células. Durante los últimos 30 años, diversos estudios fueron apuntando que también existe actina en el núcleo, y más recientemente, se demostró que allí dentro, ésta interactúa con otras proteínas nucleares y regula la transcripción génica”, explicó Bruni-Cardoso.

En un estudio anterior, también realizado en el laboratorio coordinado por Bissell, la posdoctoranda Virginia Spencer demostró en un linaje de células mamarias de laucha que cuanto mayor era la cantidad de actina en el núcleo, más proliferaban las células.

Al tratar el cultivo de células con la proteína laminina –una de las más importantes de la membrana basal de las células–, Spencer observó que la cantidad de actina existente en el núcleo disminuí adrásticamente, y esto sucedía mucho antes de que las células parasen de proliferar.

Al repetir el experimento, pero añadiéndole un péptido a la actina que le impedía salir del núcleo, Spencer observó que las señales inhibitorias de la laminina quedaban anuladas y las células seguían proliferando. Este estudio fue publicado en el Journal of Cell Science en 2011.

Al emplear como modelo un cultivo de células mamarias humanas, Bruni-Cardoso empezó a investigar de qué modo las señales de la laminina llegaban hasta la actina nuclear.

“Detectamos cuál es la proteína específica que recibe la señal de la laminina, se dirige hasta el núcleo y exporta la actina desde el núcleo. Los resultados saldrán publicados pronto”, comentó Bruni-Cardoso.

En un linaje de células tumorales, el investigador observó que esa señalización se encuentra desregulada, y aunque se trate al cultivo con laminina, los niveles de actina en el núcleo no disminuyen.

“Éste puede ser uno de los motivos por los cuales las células malignas proliferan descontroladamente. Este descubrimiento le abre el camino al estudio de drogas que puedan corregir esa señalización celular”, comentó Bruni-Cardoso.

De acuerdo con Bissell, la actina parece operar como una palanca de accionamiento del crecimiento celular. “Ahora el tema es descubrir de qué manera funciona exactamente. Ya sabemos que no es tan sólo la arquitectura, sino que la señalización también determina el comportamiento de las células”, concluyó.