El antibiótico doxiciclina puede ser una esperanza contra el Párkinson

En un artículo publicado en la revista Scientific Reports, científicos demostraron que, en dosis más bajas que las utilizadas contra infecciones bacterianas, este fármaco tiene efecto protector sobre las neuronas

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Un estudio publicado en febrero en la revista Scientific Reports, del grupo Nature, sugiere que el medicamento antibiótico doxiciclina –utilizado desde hace más de medio siglo contra infecciones bacterianas– puede prescribirse en dosis más bajas para el tratamiento de la enfermedad de Párkinson.

Según los autores de dicho estudio, esta sustancia reduce la toxicidad de una proteína conocida como α-sinucleína, que en ciertas condiciones forma agregados que recubren y afectan a las células del sistema nervioso central. La muerte de las neuronas dopaminérgicas (productoras del neurotransmisor dopamina) es el principal evento relacionado con el desarrollo de síntomas tales como temblores, lentitud de movimientos voluntarios y rigidez, entre otros. No existen en la actualidad fármacos capaces de impedir que este proceso degenerativo evolucione.

La investigación contó con el apoyo de la FAPESP y con la participación de tres científicos brasileños vinculados a la Universidad de São Paulo (USP): Elaine Del-Bel, de la Facultad de Odontología de Ribeirão Preto (FORP), Leandro R. S. Barbosa y Rosangela Itri, ambos del Instituto de Física (IF), en la ciudad de São Paulo.

“Contamos con datos alentadores de experimentos con ratones y una gran esperanza de que el efecto neuroprotector también pueda observarse en pacientes humanos. Este tratamiento podría impedir la evolución de la enfermedad de Párkinson, por eso pretendemos iniciar pronto un ensayo clínico”, dijo Del-Bel en entrevista concedida a Agência FAPESP.

El descubrimiento ahora detallado en las páginas de Scientific Reports ocurrió de manera fortuita hace alrededor de cinco años, cuando Marcio Lazzarini, exalumno de Del-Bel, realizaba un posdoctorado en el Max Planck Institute of Experimental Medicine, en Alemania.

Para estudiar posibles alternativas terapéuticas contra el Párkinson en ratones, el grupo recurrió en aquella época a un modelo bastante consagrado para inducir en los animales una condición similar a la enfermedad humana. Este método consiste en administrar una neurotoxina –la 6-hidroxidopamina (6-OHDA)– que provoca la muerte de las neuronas dopaminérgicas.

“Pero, para nuestra sorpresa, de los 40 animales a los que se les administró 6-OHDA, sólo dos desarrollaron síntomas de parkinsonismo, en tanto que los demás permanecieron sanos. Una técnica del laboratorio se percató de que los roedores habían sido alimentados por engaño con un pienso que contenía doxiciclina. Entonces empezamos a investigar la hipótesis de que esta sustancia podría haber generado un efecto protector sobre las neuronas”, comentó Del-Bel.

El grupo repitió el experimento y agregó un segundo grupo de animales a los cuales, en lugar de administrárseles doxiciclina a través de la comida, se los trató con inyecciones en el peritoneo del antibiótico, en dosis bajas.

“Fue un éxito en ambos casos. Publicamos los resultados en la revista Glia en 2013, sugiriendo que, en dosis subantibióticas, la doxiciclina podría tener un efecto antiinflamatorio, al proteger a las neuronas dopaminérgicas”, comentó Del-Bel.

El mecanismo de acción

La comprensión de los mecanismos inherentes al efecto neuroprotector de la doxiciclina ha sido el enfoque de los estudios más recientes, realizados en colaboración con el grupo encabezado por la investigadora Rosana Chehin, de la Universidad Nacional de Tucumán, en Argentina, aparte de dos investigadoras del Instituto del Cerebro y la Médula Espinal con sede en París, Francia: Rita Raisman-Vozari y Julia Sepulveda-Diaz. La colaboración con Chehin cuenta con el apoyo de la FAPESP mediante un acuerdo con el Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas de la República Argentina (Conicet), en el marco del Programa SPRINT – São Paulo Researchers in International Collaboration.

En estos nuevos ensayos, que abarcaron métodos de caracterización estructural y espectroscópicos, el enfoque recayó sobre la proteína α-sinucleína, considerada una de las principales causantes de la muerte de las neuronas dopaminérgicas.

“La α-sinucleína es una proteína desordenada y pequeña que, en presencia de la membrana celular, se agrega para formar fibras con un orden estructural de apilamiento de láminas beta a lo largo del eje. Denominamos amiloides a esas fibras. Ya se ha probado que grandes fibras amiloides de esta proteína no son tóxicas para las células, pero sí lo son los llamados estadios oligoméricos, formados por pequeñas cantidades de α-sinucleína agregada. Esos oligómeros son capaces de provocar lesiones en las membranas de las neuronas”, comentó la profesora Itri.

Los investigadores sintetizaron pequeños oligómeros de α-sinucleína para estudiar in vitro si la doxiciclina interfería en el proceso de agregación y de formación de fibras.

Con una combinación de tres técnicas distintas –la resonancia magnética nuclear, la dispersión de rayos X a bajos ángulos y la espectroscopía por infrarrojo– fue posible percibir dos situaciones diferentes. En el medio sin doxiciclina, la α-sinucleína se agrega en dirección a la formación de fibras amiloides. En tanto, en el medio que contiene el antibiótico, la proteína forma otro tipo de agregado, de forma y tamaño distinto. En las pruebas en cultivo de células y membranas modelo, observamos que los mismos no causaron daños a la membrana celular”, comentó Itri.

Las pruebas en cultivo se realizaron con células inmortalizadas de neuroblastoma humano. Mediante el empleo de técnicas de microscopía electrónica de transmisión, el grupo observó que la presencia de doxiciclina en el medio de cultivo disminuyó la agregación de α-sinucleína más de un 80%. “Como consecuencia de ello, aumentó la viabilidad de las células más de un 80%”, comentó Del-Bel.

En el marco de un Proyecto Temático que cuenta con el apoyo de la FAPESP, la profesora de la FORP-USP ha venido investigando más profundamente los efectos del tratamiento con doxiciclina en ratones. "La investigación también está vinculada al proyecto intitulado “Los mecanismos celulares y moleculares implicados en el papel de neurotransmisores atípicos en trastornos neuropsiquiátricos”, coordinado por Francisco Silveira Guimarães", dice Del-Bel.

“Aún no tenemos datos publicados, pero puedo adelantar que la doxiciclina mejora los síntomas de la enfermedad en el modelo animal. Resultados preliminares nos sugieren que, además de la acción antiinflamatoria, al disminuir la liberación de algunas citocinas, la doxiciclina también altera la expresión de algunos genes claves para el desarrollo del Párkinson”, dijo Del-Bel.

Según la investigadora, evidencias existentes en la literatura científica indican que los agregados de α-sinucleína pueden recubrir y lesionar no solamente a las neuronas, sino también a los astrocitos y a las demás células de la glía. Por ende, además tener ligazón con el Párkinson, este proceso está relacionado con el desarrollo de otras enfermedades neurodegenerativas como la demencia de cuerpos de Lewy (DCL), el segundo tipo de afección común luego del Alzheimer. En estudios futuros se podrá investigar si la doxiciclina también puede tener un efecto benéfico en esas otras situaciones.

Puede leerse el artículo intitulado “Repurposing doxycycline for synucleinopathies: remodelling of α-synuclein oligomers towards non-toxic parallel beta-sheet structured species” en el siguiente enlace: nature.com/articles/srep41755.